2型糖尿病心肌缺血/再灌注损伤时脂联素抵抗的分子机制

2型糖尿病患者心肌细胞对缺血易损性增加是导致心肌梗死病死率增加的主要原因。我们在国际上首次发现2型糖尿病存在心肌脂联素（APN）抵抗，是MI/R损伤加重的重要因素，但其分子机制不清楚。我们同时发现糖尿病心肌APN受体1（AdipoR1）与胞内重要信号转导分子APPL1及Caveolin 3（Cav3）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）减低，但其是否是APN抵抗的分子启动机制尚待证实。本课题拟利用成年小鼠心肌细胞和小鼠在体MI/R模型，应用基因敲除/抑制及小鼠缓释泵增敏治疗双向干预研究证明：AdipoR1与APPL1和/或Cav3的PPI降低是否是2型糖尿病心肌APN抵抗的上游启动机制，长期应用低剂量gAPN是否能通过增加AdipoR1与APPL1/Cav3的PPI而提高心肌细胞APN敏感性，降低2型糖尿病心肌MI/R损伤，为研究出2型糖尿病APN抵抗时心肌MI/R损伤治疗分子靶点提供理论依据

2 型糖尿病患者心肌细胞对缺血易损性增加是导致心肌梗死病死率增加的主要原因。我们在国际上首次发现2 型糖尿病存在心肌脂联素（APN）抵抗，是MI/R 损伤加重的重要因素，但其分子机制不清楚。我们同时发现糖尿病心肌APN 受体1（AdipoR1）与胞内重要信号转导分子APPL1 及Caveolin 3（Cav3）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）减低，为探索其是否是APN 抵抗的分子启动机制开展了本研究。获得资助以来项目进展顺利，完成良好。首先发现糖尿病心肌存在脂联素抵抗现象，并阐述了其重要机制为脂联素受体AdipoR1与重要转导蛋白APPL1、Cav3蛋白-蛋白相互作用减低所导致，通过长期外源性给予小剂量APN可改善该蛋白-蛋白相互作用，抑制心肌缺血再灌注损伤及其主要机制。并进一步发现脂联素同系物CTRP3、9具有显著的缺血心肌保护作用，发现其调控心肌细胞通过心肌-内皮细胞间通讯、心肌-成纤维细胞间通讯，整体调控缺血性心肌损伤，是缺血性心脏病关键干预靶点与新的标记物。.项目负责人2014年连续获得国家自然科学基金优秀青年科学基金（81422004）、国家863计划青年科学家专题课题（2014AA020514），被评为陕西省青年科技新星、总后勤部“三星人才”—优秀青年科技人才扶持对象。并获得2012年中华医学会胸心血管外科厄尔巴肯一等奖，2013年全军胸心血管外科青年优秀论文评选一等奖。基金资助3年来共发表相关国际权威学术期刊（SCI收录）17篇，其中大于10分3篇，分别为Circulation 2012、Circulation 2013、Eur Heart J 2013，并发表3篇中文论文。