2型糖尿病缺血心肌易损性增强的新机制：FoxO1上调导致心肌脂联素信号受损

糖尿病心肌对缺血性损伤敏感性增加而致细胞凋亡增加，最终导致死亡率增高，但其机制尚未完全清楚。已证实转录因子FoxO1上调可通过减少PPAR1γ表达而下调胰岛素敏感性，引起胰岛素抵抗和糖尿病发生。本室前期发现PPARγ通过脂联素保护缺血心肌，而脂联素信号受损时心肌缺血损伤加重(Circ Res,2010)。预实验结果显示2型糖尿病小鼠心肌FoxO1表达增多而脂联素受体AdipoR1减少、血浆脂联素水平降低。据此，我们提出科学假设：2型糖尿病转录调节因子FoxO1表达增加可下调血浆脂联素水平与心肌脂联素受体信号，进而导致缺血/再灌注心肌易损性增加。本项目拟通过药理及基因干预的方法，采用细胞及动物在体结合的研究模式，探讨在2型糖尿病中FoxO1变化可否加重心肌缺血/再灌注损伤，并研究FoxO1是否通过下调脂联素信号发挥作用。如阐明上述问题，可望为防治糖尿病心肌缺血/再灌注损伤提供新思路和新靶点。

糖尿病心肌对缺血性损伤敏感性增加而致细胞凋亡增加，最终导致死亡率增高，但其机制尚未完全清楚。已证实转录因子FoxO1 上调可通过减少PPAR1γ表达而下调胰岛素敏感性，引起胰岛素抵抗和糖尿病发生。本课题组前期研究发现PPARγ通过脂联素保护缺血心肌，而脂联素信号受损时心肌缺血损伤加重(Circ Res,2010)。在本研究中我们进一步观察到2 型糖尿病小鼠心肌FoxO1 表达增加而脂联素受体AdipoR1 减少、脂联素水平降低，导致缺血/再灌注心肌易损性增加；抑制糖尿病小鼠过度增加的FoxO1表达，可以通过恢复心肌脂联素水平与心肌脂联素受体信号，减轻糖尿病小鼠心肌缺血/再灌注损伤。本研究阐明了FoxO1导致心肌缺血/再灌注损伤的作用机制，为防治糖尿病心肌缺血/再灌注损伤提供新思路和新靶点。