脂联素线粒体稳态调节在糖尿病缺血心肌保护中的作用及关键分子机制

Adiponectin (APN) is an adipocytokine secreted from adipose tissue. We demonstrated for the first time that APN exerts signi?cant cardiovascular protection against myocardial ischemia/reperfusion (MI/R) injury and that APN is also an indispensable molecule in PPARγ agonist cardioprotection following myocardial infarction. We and others have reported that APN not only stimulates the NO production but also increases the PGC-1α activity, both of which are critical for the mitochondrial biogenesis. Therefore, our present projects are via pharmacological, genetic intervention, in vivo and vitro animal models, 1) to unveil a new cardioprotective signaling pathway by which APN modulates the mitochondrial biogenesis via NO dependent pathway or/and PGC-1α dependent pathway to improve the energy metabolism, inhibit the apoptosis, 2) to verify a scientific hypothesis that the dysfunction of the APN/mitochondrial biogenesis signaling pathway results in the myocardial apoptosis and the impairments of myocardial energy metabolism, and ultimately sensitizes the diabetic heart to the ischemic injury, 3) finally to establish interventions on restoring the dysfunction of APN/mitochondrial biogenesis signaling, thus provide a new therapeutic strategy for the prevention and treatment of diabetic myocardial injury.

申请者在国际上最早报道脂联素除代谢调节作用之外还具有直接心肌保护作用，且PPARγ依赖于脂联素发挥心脏保护作用。线粒体是细胞"能量工厂"及凋亡调节"司令部"。NO及PPAR协同激活子α(PGC-1α)通路是调控线粒体生物合成的主要系统。申请者与国外最新研究结果表明，脂联素既可刺激心脏eNOS/NO生成又可增加PGC-1α活性。糖尿病患者血浆脂联素降低，且心肌线粒体生物合成受损。因此，本课题力争阐明一条心肌保护通路的存在即脂联素通过NO/线粒体与PGC-1α/线粒体两大调控通路及其互调机制，促进线粒体生物合成，改善心肌能量代谢，抑制心肌细胞凋亡；试图验证一个科学假设的成立即2型糖尿病心肌脂联素/线粒体保护通路某个或多个环节受损，是糖尿病心肌对缺血损伤易感性增加的重要原因；进而明确一类干预措施的疗效即针对受损靶点的基因与药物干预，可能改善糖尿病心肌细胞能量代谢、抑制细胞凋亡、减轻心肌损伤。

心血管疾病是糖尿病患者的“头号杀手”，约60%糖尿病患者最终死于缺血性心脏病。脂联素水平降低可能是糖尿病患者心血管疾病发病率增加的重要原因，彻底阐明脂联素的心血管保护作用及其分子机制，可为防治糖尿病及其心血管并发症提供新的治疗思路及靶点。在本项目中，我们进行了脂联素在糖尿病心肌和血管内皮功能保护中的作用研究，取得研究成果如下：① 发现中国2型糖尿病病人血浆脂联素水平明显降低，并且发现从2型糖尿病患者血浆分离的HMW APN对人脐静脉内皮细胞AMPK和eNOS的磷酸化作用相较于对照组明显受到了抑制。② 发现脂联素可以通过PGC-1α依赖途径部分减轻高糖/高脂诱导的新生大鼠心肌细胞线粒体生物合成和功能障碍。③ 证实脂联素激活AMPK-PGC-1α信号通路在法尼酯X受体激动剂减轻心梗后心肌病理性重构和心功能障碍中发挥决定作用。④ 证实脂联素受体T-cadherin缺失损害NO活性导致2型糖尿病小鼠血管易损性增加。⑤ 发现低脂联素血症诱导的NLRP3炎症小体激活是糖尿病血管内皮损伤的主要原因，氧化硝化水平增加是NLRP3炎症小体激活的具体分子机制。我们的研究揭示了糖尿病心肌和内皮功能损伤和保护的新内容，为糖尿病心血管疾病的发表机制及临床诊断和干预提供了新理论依据和分子靶点。