具有高艾滋病毒逆转录酶抑制活性的荧光过渡金属配合物的合成及机理研究

Exploration of the structure and modulation of the function of RNA have turned to be an important topic in chemistry, biology and life science. Reverse transcription of virus RNA is the toxicology basis of many dread diseases, such as cancer, AIDS and leukaemia, et al. Rational design of drugs based on inhibition of the activity of reverse transcriptase is of essential interest in current development of antitumor and anti-HIV drugs. Here we design 14 metal complexes. We prepare to use the interaction between the metal complex cations and electronic donors in single-strand RNA, to improve the binding ability. We also wish to explore the stack interaction between the ligand and RNA bases. The designed complexes can serve as more potent RNA binding agents and better inhibitors to reverse transcriptase and HIV virus, compared with the organic compounds currently used in these field.

对RNA的结构认识和功能调控成为化学、生物学、生命科学等领域共同重视的课题。逆转录酶对病毒RNA的逆转录作用是癌症、艾滋病和白血病等重大疾病产生的重要毒理学基础。以抑制逆转录酶活性为机理的药物设计是当前抗肿瘤、抗艾滋病新药开发的重要组成部分。阻断逆转录酶对病毒RNA的逆转录作用，就可以防止病毒的产生和扩散，从而可以起到对癌症、白血病、艾滋病等不易治愈的疾病的早期防治作用。本项目将具有正电荷过渡金属配合物的结构引入RNA特异性识别的基团，设计合成14种含有RNA特异性识别基团的化合物。利用配合物金属中心的正电荷与RNA带负电的磷酸骨架的静电作用和配位作用以及配体平面与RNA碱基的共轭堆积作用，使之成为与现有基于有机化合物的逆转录酶抑制剂相比，具有更高亲和力的多功能RNA结合试剂，更有效的阻断逆转录酶对病毒RNA的逆转录作用，成为一类新的高活性高选择性的抗艾滋病毒抑制剂。

作为尚未被攻克的重大疾病，艾滋病相关的药物研究始终是药物化学研究的重点和热点方向。与当前已报道的研究相比，本项目的研究内容在若干方面进行了创新：（1）将特异性结合艾滋病毒RNA活性部位的分子结构引入过渡金属配合物中，在过渡金属配合物自身丰富的静电作用、轴向配位作用、π-π堆积作用等对其生物活性有重要意义的性质的基础上，构建双功能甚至三功能的RNA特异性结合试剂和高活性的逆转录酶抑制剂；（2）将艾滋病毒抑制剂的靶点范围由逆转录酶这一广泛研究的靶点扩展到病毒RNA这一较少被报道的潜在靶点；（3）运用量子化学理论计算的方法，研究所设计合成的金属配合物在分子结构、电荷分布、分子轨道能级等多个方面的性质，寻找药物分子的结构和化学性质与其生物活性之间的关系。该研究为艾滋病毒抑制剂提供了新的研究角度，将极少被关注的病毒RNA作为抑制作用靶点，所设计合成的抑制剂不仅具有病毒RNA特异性结合的作用，还能高效抑制艾滋病毒逆转录酶对病毒RNA的逆转录作用，从而抑制了病毒的扩散和感染。在将来的研究中，有望将其与现有临床药物协同作用，从多角度以不同的作用机制同时对艾滋病毒进行抑制，从而提升治疗效果。