结构简化的紫杉醇模拟物的设计，合成及活性研究

Paclitaxel (Taxol) is a “Star molecule” in the field of natural product chemistry, but its complex structure, rare resource, side effects and multidrug resistance limited the comprehensive research and widely application of Paclitaxel. Therefore, the modification and structure-activity relationship (SAR) research on paclitaxel are always the most challenging and hot topic in the chemistry of nature product. Inspired by the discovery of Pethidine from Morphine and based on the obtain of two paclitaxel mimics with simplified structures (only possessing D-ring and side chain) and potential anticancer activity, current application aims to design core-simplification and side-chain-replacement, two series of Paclitaxel mimics and synthesize the analogues of the promising mimics with high binding strength with beta-tubulin, which is evaluated by the molecular docking technique. Finally, the anticancer activity of synthesized compounds will be evaluated via in vitro and in vivo bioassays. The proposed program aims to discovery easily obtainable and synthetic paclitaxel-like anticancer drug with high activity and low toxin, which will be of great importance for the potential clinic applications. Meanwhile, current project will further enrich and improve the SAR of Paclitaxel, which will be of great significance for the academic research.

抗癌药紫杉醇是天然产物化学领域的“明星分子”，但结构复杂、资源匮乏、毒副作用、多药耐药等缺点，限制了其深入研究及广泛应用。正因为此，对其结构修饰、构效关系的研究也一直是天然产物化学研究的热点。本申请受从吗啡发现哌替啶的启发，并在得到两个具较好抗癌活性的结构简化的紫杉醇模拟物（仅含D环及侧链）的基础上，结合紫杉醇构效关系研究结果，创新性的提出，设计母核简化（Core-simplification）和侧链替代（Side chain-replacement），两大系列结构简单的紫杉醇模拟物，并通过分子对接软件模拟其与beta-微管蛋白的结合能力，人工合成结合力较强化合物的衍生物，供药理筛选，以期得到结构简单、合成易得、高效低毒的结构简化的紫杉醇模拟物，为开发新一代的紫杉醇类抗癌药物奠定基础，具潜在应用价值。同时，该研究将进一步丰富和完善紫杉醇的构效关系研究结果，具重要学术意义。

抗癌药紫杉醇是天然产物化学领域的“明星分子”，但结构复杂、资源匮乏、毒副作用、多药耐药等缺点，限制了其深入研究及广泛应用。结构简化策略旨在设计合成结构简单、合成易得、高效低毒的结构简化的紫杉醇模拟物，为开发新一代的紫杉醇类抗癌药物奠定基础，具潜在应用价值。.“结构简化的紫杉醇模拟物的设计，合成及活性研究”项目在国家自然科学基金的资助下，完成了预期研究任务。合成了紫杉醇-天然产物模拟物、紫杉醇-甾体模拟物、紫杉醇-芳基苯并唑模拟物共计250多个；发展了芳基苯并唑类化合物的快速合成方法学；并继续对欧洲红豆杉化学成分进行研究，发现了一个全新骨架的二萜化合物；在发现其他二萜化合物替代紫杉烷母核结构研究中，系统分离了中药千金子化学成分，发现了新的化合物以及大戟二萜新的骨架转化反应；系统总结的紫杉醇模拟物、微管稳定剂和天然络氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展。在合成的结构简化紫杉醇模拟物中，硝基苯基取代的去氢表雄酮-紫杉醇化合物显示出很好的抗肿瘤活性（IC50=26.39），值得进一步研究。项目执行期间，在领域内重要期刊Eur. J. Med. Chem., Fitoterapia, Tetrahedron Lett., ACS Omega等共发表相关SCI论文15篇，均标明基金项目资助，授权专利1项，培养硕士研究生6名，博士研究生2人，主持人晋升正高职称。