组织蛋白酶K作为骨免疫基因在牙周病伴发关节炎疾病中功能的研究

Periodontitis and rheumatoid arthritis (RA) are both chronic inflammatory diseases involved by the interplay of bone and immune system. Periodontitis can cause loss of oral function while RA can lead to physical disabilities. Retrospective clinical studies showed that there is an interaction between these two diseases, which still need systematic basic research to elucidate the possible mechanism. Cathepsin K (Ctsk) has been defined as osteoimmune gene recently, which plays a pivotal role in both bone and immune system. Our preliminary study showed that inhibition of Ctsk can protect bone resorption in both periodontitis and RA lesion area, and the dendritic cells (DCs) and Toll like receptor 9 (TLR9) positive cells also decreased significantly. The in vitro study further confirmed that Ctsk may be critical for the TLR9 signaling pathway in DCs. Based on our preliminary study, we hypothesize that Ctsk is a key regulator for the interaction between periodontitis and RA through attenuating TLR9 signaling of DCs. To test our hypothesis, we will establish a periodontitis accompanied by RA mouse model to determine the possible function of Ctsk in these two diseases and the role of Ctsk during the antigen presenting process of TLR9 in DCs. The underlined mechanism of interaction through Ctsk between periodontitis and RA will be explored, which will provide a new target for clinical therapies.

牙周病和风湿性关节炎是骨组织和免疫系统共同参与的慢性炎症疾病。牙周病可导致口腔咀嚼功能丧失，风湿性关节炎可引起身体运动功能缺陷。临床回顾研究表明，牙周病和风湿性关节炎可相互影响，但作用机制并无实验室研究加以证明。组织蛋白酶K（Ctsk）作为近年来发现的骨免疫基因，在骨组织和免疫系统中均发挥了重要作用。我们在前期研究中发现，抑制Ctsk可减少牙周病和关节炎造成的小鼠骨组织破坏，树突细胞（DCs）和Toll样受体9（TLR9）的表达也明显减少。体外研究进一步证实Ctsk在DCs TLR9信号通路中起到重要作用。我们推测Ctsk可能通过DCs TLR9通路，介导了这两种疾病的相互作用。为了验证此假说，我们将建立牙周病伴发风湿性关节炎小鼠模型，从骨免疫角度探讨Ctsk在两种疾病伴发时的功能及其对DCs TLR9抗原呈递的影响，初步探索两种疾病通过Ctsk相互作用的机制，并为临床提供新的药物靶点。

研究背景：牙周病作为一种慢性感染性口腔疾病，被世界卫生组织定义为危害人类健康的两大口腔疾病之一，在全世界有超过半数的人口患有牙周病及相关疾病。风湿性关节炎是一种会导致机体炎症反应失调的慢性自身免疫性疾病，主要影响并破坏机体的关节结构，从而导致运动功能的缺失。风湿性关节炎和牙周炎具有许多常见的流行病学特征，但与这两种疾病相关的潜在机制仍然不清楚。.研究内容：本研究旨在通过描述这种关联的机制并揭示共同的病理特征来开发治疗牙周炎和风湿性关节炎的新疗法的同时解决这个问题。在DBA/1小鼠中建立实验性牙周炎（局部应用牙龈卟啉单胞菌ATCC 33277）和风湿性关节炎（通过鸡II型胶原免疫）。本研究通过对组织蛋白酶k具有抑制作用的小分子抑制剂BML-244抑制全身组织蛋白酶k的表达，对其在两种疾病中的作用进行研究，从而揭示两种疾病潜在的联系及作用机制。.重要结果及关键数据：我们目前的结果表明，牙周炎与风湿性关节炎之间的合并症比仅患有单独疾病能够引起更严重的牙槽骨和软骨破坏。通过抑制组织蛋白酶k能够减轻牙周炎和风湿性关节炎引起的骨侵蚀和炎症，具体表现为破骨细胞，树突状细胞和T细胞浸润的减少。此外，在抑制组织蛋白酶k后，在牙周和关节病变中观察到Toll样受体(TLR)4和9以及下游细胞因子的表达降低。体外实验显示抑制组织蛋白酶k是通过TLR9激活而非TLR4的免疫应答信号通路。.科学意义：我们的数据表明，风湿性关节炎和牙周炎可能通过组织蛋白酶k调节TLR9而相互影响，并提示组织蛋白酶k在牙周炎和风湿性关节炎的发病机制中不可或缺的作用。.