海洋化学生态学指导下的药物先导化合物发现与优化

Marine natural products with structural novelty and unique biological activities have proven to be rich sources of chemical entities for drug discovery. Centering on the strategic requirements for national developing blue drug library and focusing on the drug bottleneck problem in marine drug research and development, our group has carried out the discovery and development of medicinal bioresources based on marine chemical ecology in recent years. In previous research, potent antifouling 14-memebered macrolides and chlorinated polyketides showed potential antimalarial and antimycobacterial activities, respectively. In current project, we propose to focus on structural diversity, structural optimization, structure-activity relationship, molecular docking and mechanism of action to discover and develop potent antimalarial and antimycobacterial drugs lead compounds with independent intellectual property rights.

化学结构新颖、药理活性特异的海洋天然产物已经成为原创性药物的重要化合物来源。围绕国家开发“蓝色药库”的战略需求，针对海洋药物研发的药源瓶颈问题，课题组近年来开展了基于海洋化学生态学的药用生物资源发现与开拓研究。在前期研究中，发现具有显著抗藤壶幼虫附着活性的十四元大环内酯和氯代聚酮衍生物分别显示潜在的抗疟原虫和抗海分枝杆菌活性。本项目拟继续对具有抗疟和抗结核活性的化合物从化学结构多样性、化学结构优化、构效关系、分子对接及作用机制等方面进行深入系统的研究，以期发现具有自主知识产权的抗疟及抗结核药物先导化合物。

化学结构新颖、药理活性特异的海洋天然产物已经成为原创性药物的重要化合物来源。围绕国家开发“蓝色药库”的战略需求，针对海洋药物研发的药源瓶颈问题，课题组开展了基于海洋化学生态学和分子网络指导的海洋药物先导化合物发现于优化研究，发现了系列具有显著抗疟（十四元大环内酯和异香豆素类衍生物）、抗结核（氯代聚酮类和环七肽类）及抗肿瘤（氯代聚酮类）等活性的药物先导化合物，涉及新天然产物及结构优化新衍生物共计200余个，在此基础上探讨了其构效关系。特别地，发现一类异香豆素化合物具有新颖的抗疟作用机制，不同于氯喹和青蒿素，其可抑制疟原虫血红蛋白聚合并降低线粒体膜电位，同时也能抑制恶性疟原虫的DNA促旋酶来抑制DNA复制；在分子网络技术指导下快速发现并高效全合成了具有抑制海分枝杆菌和结核杆菌作用的新颖环七肽类化合物；结构优化获得了3个活性达到纳摩尔级的抗结核新氯代聚酮新衍生物，与抗结核一线用药利福平和异烟肼活性相当；较系统完成了一个含三氟甲氧基氯代聚酮新衍生物的体内抗肿瘤、药代动力学及毒性实验评价，其具备开发成新型抗肿瘤药物的潜力。在本项目的资助下，培养博士后3名，博士研究生11名，硕士研究生8名；在本领域国际期刊Nat. Prod. Rep., Pharmacol. Res., Chem. Commun., Eur. J. Med. Chem., J. Org. Chem., J. Nat. Prod.等发表SCI论文19篇；获授权美国发明专利3项，授权中国发明专利4项，申请国际PCT专利3项，申请中国发明专利9项；获得山东省高等学校科学技术奖一等奖和青岛市科学技术奖自然科学奖二等奖各1项。上述研究成果为进一步深入开展新型抗疟、抗结核和抗肿瘤海洋药物的发现提供了重要的科学依据。