化学生态学导向的海洋药物先导物的发现和结构优化

The molluscs of opisthobranch and their possible dietary organisms such as sponges and soft corals etc. are proved being rich sources of structurally interesting and biologicaly active secondary metabolites with pharmaceutical potential. The strategy of molluscs using some chemicals of their dietary origin as the "chemical weapon" to protect themselves from the prey of their predator gives an alternative choice for efficiently finding drug leads. The present project is proposed on the basis of our previous results obtained in the course of chemical studies on the title animals aiming at searching for novel drug leads so as to utilize these cherish natural resource. The project is not only scientifically important but also possesses great pharmaceutical application potential.

在前期自然科学基金重点项目研究工作基础上，本课题拟对南海后腮亚纲软体动物及食源生物（海绵，珊瑚，海鞘等）开展进一步深入系统的化学生态学，化学成分及生物活性研究。课题的侧重点在于以化学生态学的研究入手，应用化学生态学的研究结果为指导，结合现代药物筛选技术，高效、快速地从目标生物中寻找、发现化学结构新颖，生物活性显著并具有自主知识产权的海洋新药先导化合物。通过开展本研究课题，从学术的角度，可以帮助我们了解这些海洋生物资源，分布，化学和生态学特征，及其在海洋生物系统中所起的作用，从而加深对海洋生命现象，进而对人类自身的理解，为促进海洋天然产物化学，海洋生物学，生态学的发展提供理论基础。从应用的角度，从软体动物中发现有生物活性的新化合物，进而开发成为新药，届时将会产生巨大的社会和经济效益，同时也可对我国南海软体动物资源的保护，合理开发和利用提供科学依据。

本项目在前期自然科学基金重点项目研究工作基础上，对南海后腮亚纲软体动物及其食源生物（海绵，珊瑚，海藻等），以及海洋红树林植物及其附属微生物开展了进一步的系统性化学生态学，化学成分及生物活性研究。课题的侧重点在于以化学生态学的研究入手，应用化学生态学的研究结果为指导，结合现代药物筛选技术，高效、快速地从目标生物中寻找、发现化学结构新颖，生物活性显著并具有自主知识产权的海洋新药先导化合物。通过本课题研究，我们共采集并研究了60余种海洋生物材料，从中分离并鉴定了250个以上的化合物，其中新化合物超过80个，新骨架化合物超过10个。本项目共阐述了包括烙印盘海牛，瘤背石璜，和舌尾海牛属等8种软体动物与其食源生物如海绵，珊瑚以及海藻等的生态学关系。我们对分离得到的化合物进行了包括抗肿瘤细胞毒活性及肿瘤靶点等活性，抗糖尿病和肥胖症的胰脂肪酶和PTP1B抑制活性，抗菌和神经保护等活性筛选。从中发现了一个对胰脂肪酶具有显著抑制活性的聚乙烯炔类化合物xestospongenyne, 其IC50为0.61 μM, 优于阳性对照药赛尼可 (IC50 = 0.78 μM)，该化合物具有良好的开发应用价值，为深入研究开发海洋新药打下了基础。在本项目资助下，我们共发表了SCI研究论文60篇（其中影响因子大于2的超过30篇），申请专利3项。培养了1名博士后和4名博士研究生。通过开展本研究课题，我们了解/阐明了这些海洋生物资源，分布，化学和生态学特征，及其在海洋生物系统中所起的作用，从而加深了对海洋生命现象，进而对人类自身的理解，为促进海洋天然产物化学，海洋生物学，生态学的发展提供理论基础。而从应用的角度，从海洋生物中发现活性的新化合物，进而开发成为新药，届时将会产生巨大的社会和经济效益，同时也可对我国南海软体动物资源的保护，合理开发和利用提供科学依据。