Nrf2-ARE信号通路在间歇性低氧诱导胰岛β细胞凋亡中的作用及银杏叶提取物的干预机理

Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) has maintained intimate ties with diabete-2, which is an independent risk factor for blood sugar disorder. Our previous studies suggest that OSAS may be associated with hyperinsulinemia, insulin resistance and islet function damage. It's already illustrated that the core pathophysiological mechanisms of OSAS are intermittent hypoxia and oxidative stress response which has close relationship with it. Studies authenticate that Nrf2-ARE signaling pathway plays an important protective role in the early stage of oxidative stress response and the overexpression of oxidative stress products cause damage to islet β-cell DNA. Thus, we speculate that oxidative stress may be the same mechanism OSAS islet dysfunction and islet β-cell apoptosis might be probably restrained by Nrf2-ARE signaling pathway through resisting oxidative stress in OSAS. In order to validate this hypothesis, our project aims to observe the influence of GBE on oxidative stress response regulated by Nrf2-ARE signaling pathway in OSAS rats as well as the mechanism of anti-oxidation and anti-apoptosis about the role of Nrf2-ARE signaling pathway playing in islet function damage induced by intermittent hypoxia, via GBE, gene- knockout, signaling pathway activation, and antibody blocking from two levels both in vitro and vivo animal experiments. This will lay a experimental foundation and provide a new therapeutic target for OSAS and even metabolic diseases.

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）与2型糖尿病之间密切相关，是血糖紊乱的独立危险因素，我们的前期研究提示：OSAS存在高胰岛素血症、胰岛素抵抗和胰岛功能受损。OSAS核心的病理生理机制为间歇性低氧以及与此密切相关的氧化应激反应。研究证实，Nrf2-ARE信号通路在机体氧化应激反应的早期起着重要保护作用，氧化应激产物的过度表达可引起胰岛细胞DNA损伤。由此我们推测，氧化应激同样是OSAS胰岛功能受损的机制，Nrf2-ARE信号通路可能通过抗氧化应激抑制OSAS的胰岛β细胞凋亡。为验证这一假设，本项目拟通过体内、外动物实验，采用银杏叶提取物（GBE）、基因敲除、信号通路激活和抗体阻断，观察GBE对OSAS大鼠Nrf2-ARE通路调控的氧化应激反应的影响，以及Nrf2-ARE通路在间歇性低氧诱导胰岛β细胞损伤中的抗氧化、抗细胞凋亡机制，为OSAS乃至代谢性疾病提供新的治疗靶点奠定实验基础。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）最主要的病理生理特征是慢性间歇性低氧以及与此密切相关的氧化应激。OSAS存在高胰岛素血症、胰岛素抵抗和胰岛功能受损，与2型糖尿病之间密切相关，是血糖紊乱的独立危险因素，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病发病机制的两个要素， 为探索OSAS胰岛β细胞功能受损具体机制，胰岛β细胞凋亡是否参与了OSAS与2型糖尿病的病理生理联系，从2015年1月-2018年12月本项目通过体内、外动物实验，采用银杏叶提取物（EGB）、基因敲除、信号通路激活和抗体阻断等不同途径，观察EGB对OSAS大鼠Nrf2/ARE信号通路调控的氧化应激反应的影响，以及Nrf2/ARE信号通路在间歇低氧诱导胰岛β细胞损伤中的抗氧化、抗细胞凋亡机制，在整体水平和细胞水平上，从分子生物学及细胞内信号通路的角度研究OSAS全身和局部的氧化状态。经过四年的研究得出如下结论：间歇性低氧导致的氧化应激参与了OSAS胰岛功能损伤的机制， Nrf2/ARE信号通路及其调控的抗氧化蛋白可通过拮抗氧化应激反应抑制OSAS的胰岛β细胞凋亡。银杏叶提取物可能通过激活Nrf2/ARE信号通路调节胰岛β细胞内氧化性物质含量，部分逆转环境变化导致的氧化应激损伤，改善胰岛β细胞的代谢和分泌功能，从而治疗OSAS。本研究已获预期结果，发表较高水平论文4篇，在第六、八届睡眠医学学术年会上进行分会场发言及壁报交流，在中国医师协会睡眠医学专委会的全国巡讲上作“阻塞性睡眠呼吸与糖尿病”的专题报告。培养硕士研究生人3人。研究结果将有助于进一步阐明OSAS的发病机制，以期在寻找保护胰岛β细胞、维持正常的胰岛素分泌功能并改善胰岛素抵抗的靶向治疗方面有所突破，从而为OSAS乃至肥胖相关性疾病提供新的治疗靶点奠定理论基础。具有广泛的临床推广使用前景和广阔的市场前景。