口腔鳞癌通过NF-κB及hedgehog与微环境"对话"启动远处转移

肿瘤微环境在肿瘤的增殖、侵袭、迁移及新生血管形成具有重要影响。肿瘤存在时，免疫系统可激活并招募大量炎性细胞，分泌细胞因子与细胞外基质一起构成新的微环境。本课题组前期研究证实，NF-κB信号通路诱导口腔鳞癌周围类似炎症的微环境形成，并在其转移过程中发挥重要作用。NF-κB信号通路活化后可调控Shh蛋白表达。Shh蛋白是调控胚胎发育、干细胞自我更新、肿瘤转移的关键通路-Hedgehog信号通路的上游激活蛋白。但是NF-κB与Hh通路的相互调控如何在口腔鳞癌与微环境的"对话"中发挥作用，并在转移中的机制并不明确。本课题拟在前期研究的基础上，进一步揭示微环境中NF-κB及Hh通路的调控，并通过体内外实验及对临床标本的检查，探讨NF-κB和Hh通过微环境促进口腔鳞癌细胞侵袭转移，和维持肿瘤干细胞状态中发挥的作用，寻找口腔鳞癌微环境与肿瘤转移的关键调控分子，为口腔鳞癌转移的靶向治疗提供有价值的资料。

肿瘤微环境在肿瘤增殖、侵袭、迁移及新生血管形成中具有重要影响。肿瘤存在时，免疫系统可激活并招募大量炎症细胞，分泌细胞因子与细胞外基质一起构成新的微环境。本课题组前期研究证实，NF-κB信号通路可诱导口腔鳞癌周围类似炎症的微环境形成，并在其转移过程中发挥重要作用。NF-κB通路活化后可调控shh蛋白表达。Shh蛋白是调控胚胎发育、干细胞自我更新、肿瘤转移的关键通路-hedgehog信号通路的上游激活蛋白。但是NF-κB与hedgehog信号通路的相互调控如何在口腔鳞癌与微环境的“对话”中发挥作用，并在转移中的机制并不明确。本课题旨在研究口腔鳞癌细胞与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）之间的相互作用。结果显示口腔鳞癌细胞与CAFs细胞共培养后，其生长明显加快，发生上皮间充质转化。与单独培养的口腔鳞癌细胞相比，与CAFs共培养或CAFs条件培养基培养的口腔鳞癌细胞其肿瘤干细胞特性更明显, 表现在其微球体形成率增高，细胞侵袭和迁移增加，并且干细胞相关通路hedgehog和wnt信号通路处于激活状态。与CAFs共培养的肿瘤细胞高表达肿瘤干细胞标志物CD44和CD166. 通过免疫组织化学检测口腔鳞癌标本中CD44和CD166的表达，结果显示CD166与口腔鳞癌患者预后和复发明显相关。相对于CD166低表达的口腔鳞癌细胞，CD166high 口腔鳞癌细胞其微球体形成率明显较高，体内实验证实其裸鼠皮下成瘤能力也较强。此外，活化的NF-κB信号通路可诱导CAFs细胞分泌Shh蛋白，shh蛋白可活化口腔鳞癌细胞NF-κB通路，并诱导CD166的表达。转染DJT4-Shh质粒的CAFs细胞可增加口腔鳞癌细胞微球体形成，并促进肿瘤细胞运动和侵袭。本研究证实了NF-κB和hedgehog在调控口腔鳞癌细胞与微环境之间的“对话”，并促进肿瘤细胞转移的相关机制，研究结果为口腔鳞癌转移的靶向治疗提供有价值的资料。