TP53INP1 5'UTR与SIRT1 5'UTR协同调控乳腺肿瘤细胞化疗抗性的研究

Canonically, miRNA interacts with target RNA with resultant mutual titration or suppression of expression or/and activity. Our recent study has proposed a novel paradigm of miRNA/target RNA interaction, therein miR-1254 binds to the highly structured CCAR1 5'UTR, leading to mutual stabilization and enhancement. In the current study, we have found miR-1254 expression was reduced in chemo-resistant ER+ breast cancer cells and modulate the self-renewal of cancer stem cell. Using Ago2-PAR-CLIP database, we have screened the miR-1254-targeting genes via their respective 5'UTRs and identified TP53INP1 and SIRT1. Depending on the inclusion of miRancer motif or not, miR-1254 expression upregulates TP53INP1 expression but decreases SIRT1 expression. We will mechanistically characterize trans-acting modulation by TP53INP1 5'UTR and SIRT1 5'UTR via miR-1254 in their synergistic control of chemo-resistance of breast cancer cells.

经典意义上，miRNA与靶RNA的作用导致彼此抑制表达或/及功能。我们最近的研究提出了miRNA与靶RNA相互作用的全新范例（paradigm），即miR-1254结合到具有高级结构的CCAR1 5’UTR导致二者的相互稳定与功能增强。本课题中我们发现，miR-1254在化疗耐药的ER+乳腺癌细胞中表达明显下调且调控肿瘤干细胞的自我更新。我们利用Ago2-PAR-CLIP测序数据库筛查miR-1254的miRNA反应元件位于5’UTR的靶基因发现TP53INP1及SIRT1。依赖于二者的5‘UTR是否含有miRancer 模体（motif），miR-1254的表达上调TP53INP1而下调SIRT1的表达。本课题中我们将深入研究TP53INP1 5'UTR与SIRT1 5'UTR通过miR-1254介导彼此反式调控及其协同调控乳腺肿瘤细胞化疗抗性的的功能与机制。

受本项目资金的支持，项目执行的过去四年就RNA分子网络及炎性因子调控乳腺肿瘤细胞恶性表型及治疗耐受方面开展了系统的研究，取得了一系列的研究成果，超额完成了既定的目标与任务。主要代表性的工作包括发现miR-96-183-183, miR-26, miR-135a,miR-191/425等miRNA可以调控乳腺癌细胞的恶性表型及化疗与内分泌治疗耐药；发现多壁碳纳米管长期作用于肺导致的慢性炎症促进乳腺癌细胞的广泛转移；发现Linc00668及Linc00460等长链非编码RNA促进乳腺癌肿瘤的转移及干性；并且进一步系统性地研究了包括GH,PRL,ARTN, TFF3等乳腺癌相关的细胞因子，取得了一系列的科研成果。受本基金支持，我们共在Nature Nanotechnology、Cancer Research、Cancer Letters、JBC等国际著名期刊发表通讯作者SCI学术论文10篇，其中IF>30的1篇，10>IF>5的3篇。本项目的圆满完成为进一步深入乳腺肿瘤相关非编码RNA及炎性因子方面的研究奠定了良好的基础。