吸入麻醉药敏感性的线粒体机制研究

Mechanism of general anesthetics is a basic scientific concern of this century. Among various general anesthetics, inhaled anesthetics are widely used in clinical setting. Until now, the exact mechanism that how inhaled anesthetics induce general anesthesia is still elusive. By our precious studies, we have developed drosophila melanogaster strains with different sensitivity to sevoflurane: sensitive, normal and resistant strains, respectively. Based on the mRNA chip screening on these drosophila melanogaster strains, we previously found than the genes that involved in inhaled anesthetic sensitivity are all relevant to mitochondrial functions and metabolism. In the present application, we designed further experiments including behavioral evaluations in transgenic model organisms, molecular biological experiments, in vivo electrophysiological and brain slices patch-clamp recordings as well as clinical screening of genes relevant to sevoflurane sensitivity. We hypothesized that the effects of inhaled anesthetics on mitochondrial functions are important mechanisms of inhaled anesthetics. The present study is an innovative theory of anesthetic mechanism in anesthesiology and the results of this program will provide guidelines for general anesthetic individualization in clinic and support novel drug development of general anesthetics.

全身麻醉药的作用机制是重要的基本科学问题。吸入麻醉药是目前临床广泛使用的全身麻醉药,其确切机制仍然不清楚。本研究团队前期研究中，通过培育七氟烷敏感性差异的果蝇品系（敏感，正常，耐药），筛查发现果蝇的七氟烷敏感性相关基因主要涉及代谢及线粒体功能。在此基础上，本课题研究进一步通过转基因模式生物的行为学模型、分子生物学技术、整体生物电生理记录、脑片膜片钳记录以及七氟烷敏感性基因筛查的临床试验，系统地验证科学假说：对线粒体功能的影响是吸入麻醉药产生全身麻醉及其相关药理作用的重要机制。本课题是吸入麻醉药作用机制研究的重大创新。一方面能够解释吸入麻醉药的作用机制，平衡其麻醉和毒副作用，优化临床效果；另一方面，通过临床试验对吸入麻醉药敏感性相关基因的筛查，能够指导吸入麻醉的合理用药，实现个体化全身麻醉；为开发出效果更好全身麻醉药奠定基础。

全身麻醉药的作用机制是重要的基本科学问题。吸入麻醉药是目前临床广泛使用的全身麻醉药,其确切作用机制尚不完全清楚。吸入麻醉药的敏感性关系到临床麻醉的安全性和手术病人的转轨，因此探索吸入麻醉药的敏感性的决定因素和重要生物标靶具有显著的临床和科学意义。本项目研究基于本团队前期研究基础，通过培育七氟烷敏感性差异的果蝇品系（敏感，正常，耐药），筛查发现果蝇的七氟烷敏感性相关基因主要涉及代谢及线粒体功能。在此基础上，本项目研究进一步通过模型生物的行为学模型、分子生物学技术、线粒体功能检测、代谢组学等多组学研究技术，结合实验室动物实验模型以及临床研究，全面证实线粒体及代谢功能是吸入麻醉药物药理作用及敏感性的重要机制。在动物实验中证明了：1）在Sirt3 基因敲除小鼠，由于线粒体功能的障碍，吸入麻醉药的敏感性会下降。2）在老年小鼠，由于线粒体功能下降，氧化应激增加蛋白的氧化程度，能够提高吸入麻醉药物异氟烷的敏感性。通过抗氧化能够提高对吸入麻醉药物的耐受。同时，本研究课题在动物实验的基础上，进一步在临床实验中通过对吸入麻醉药敏感性差异人群的DNA 基因外显子测序，深入探讨吸入麻醉药敏感性的线粒体机制。通过超过500例的临床实验证明了麻醉手术后代谢组变化，重要的代谢物与吸入麻醉药敏感性具有相关性，因此可能是能够预测麻醉敏感性的生物靶标。本项目的研究结果可以为全身麻醉机制的研究提供全新的理论依据，为解释吸入麻醉药作用机制提出新的研究方向。明确了线粒体功能在吸入麻醉药作用中的机制特别是老年个体对吸入麻醉药物敏感的机制，不仅能够优化吸入麻醉药的作用效果，平衡吸入麻醉药的麻醉和毒副作用；更能够为开发出药理效果更明确、更特异的全身麻醉药提供指导方向。同时，通过临床实验对吸入麻醉药敏感性相关基因的筛查，能够指导吸入麻醉用药，为进一步实现“精确麻醉”的个体化全身麻醉奠定基础。