基于苯炔参与的新型串联环化反应高效构筑苯并稠环骨架研究

The development of strategy for convenient and effective construction of complex cyclic-organic molecular skeletons is not only very important research issue in the field of organic synthesis, but also important method and foundation for discovery of drug lead compounds. Notably, tandem annulation reactions have obvious advantages because they can realize both complex and diverse construction of cyclic-organic molecular skeletons. In this project which is based on the electrophilic-tandem annulation reactivity of benzyne, on the one hand, we will continue to study and develop a new method for the construction of benzo-fused nitrogen-containing cyclic skeleton based on the multicomponent tandem-annulation reaction involving benzyne. On the other hand, in combination with the nucleophilic-tandem annulation reactivity of active carbanions formed from enal or esters activated by N-heterocyclic carbene (NHC), the tandem-annulation reaction of benzyne with above active carbanions catalyzed by NHC will be investigated emphatically aiming at building efficient reaction system for the construction of benzo-fused carbon-ring skeleton using benzyne as synthon. And the reaction mechanisms will be investigated as well. In addition, the applicability of the above two reaction systems will be extended to build the corresponding benzo-fused cyclic compounds library and their bioactivity will be tested to discover drug lead compounds. This project will be of great significance both in extending the application of benzyne for efficient construction of complex cyclic-organic molecular skeletons and in supporting the discovery of drug lead compounds with its promising application foreground.

发展简捷、高效构筑复杂环状有机分子骨架的方法是有机合成领域重要的研究课题，也是药物先导化合物发现的重要手段和基础；其中，能高效实现环状有机分子骨架复杂性及多样性构筑的串联环化反应优势明显。本项目以苯炔的亲电-串联环化反应特性为基础，一方面将继续研究并发展基于苯炔的多组份串联环化反应构筑苯并稠氮环骨架的新方法；另一方面，结合氮杂卡宾活化烯醛、羧酸酯特定碳原子得到的活泼碳负离子中间体的亲核-串联环化反应特性，着重研究氮杂卡宾催化下苯炔与活泼碳负离子的串联环化反应，建立以苯炔为合成子高效构筑苯并稠碳环骨架的反应体系并研究其反应机理。同时拓展上述两类反应体系的底物适用面，建立相关骨架分子化合物库，并进行生物活性测试寻求药物先导化合物。本项目的研究将进一步拓展苯炔在构筑复杂环状有机分子骨架方面的应用，同时为药物先导化合物的发现和新药创制奠定方法学基础，具有十分重要的理论意义和广阔的应用前景。

许多具有生物活性的天然产物分子和药物活性分子中都含有环状骨架，苯并稠环化合物骨架就是其中非常重要的一类。如苯并环己烯酮骨架类衍生物就表现出很好的抗肿瘤活性。毫无疑问，设计和发展简捷、高效构筑复杂苯并稠环有机分子骨架的方法是有机合成领域重要的研究课题和挑战之一。 在众多合成策略中，串联环化反应因其能在同一反应条件下简捷、高效地实现苯并稠环分子骨架的复杂性及多样性构筑，受到越来越多的关注而得以迅速发展。.一方面，我们发展了无过渡金属条件下碱催化的2-炔基苯酚类底物分子内自身环化高效合成2-取代苯并[b]呋喃的反应体系。研究发现，在廉价易得的碳酸铯催化下以及温和的反应条件下，该反应体系能以非常好的收率得到各种2-芳基、2-烷基取代的苯并[b]呋喃类化合物。同时，该体系底物适用面广，并且克级反应也能保持高效、高收率，因此对于大量合成苯并[b]呋喃类化合物具有非常好的应用前景和实际应用价值。相对于已报道的反应体系，该体系：（a）无需贵金属催化剂，无需配体；（b）反应条件温和，反应高效，底物适用范围广；（c）可高效、高收率实现半克级、克级反应。从绿色化学和可持续发展的角度来讲有很好的实际应用前景。.另一方面，我们还开展了无过渡金属条件下碱促进的苯炔与2-(1-对甲基苯磺酰基烷基)苯酚类衍生物的Diels-Alder反应构建研究9-取代-氧杂蒽类结构骨架的反应，以及光诱导下苯炔与2-甲基-二苯甲酮类化合物的Diels-Alder反应构建9-取代蒽类结构骨架的反应研究。大大拓展了基于苯炔参与的新型串联环化反应构建苯并稠环骨架的方法。此外，我们还开展了光诱导下三烷基芳基季铵盐的脱氮碘代反应研究，发展了一种新型、高效、绿色合成芳基碘代物的方法。.