基于串联环合反应高效合成苯并杂环类生物碱及其活性评价研究

This project will be focused on the asymmetric methodology to construct benzo-fused heterocyclic 3-substituted isoindoline/1-substituted isoquinoline skeletons based on tandem cyclization reaction with chiral alkyl sulfinamide, as well as its application in divergent synthesis and biological evaluation of benzo-fused heterocyclic natural products/drugs. In this project, we will conduct the following research: (1) Explore efficient methods to synthesize benzo heterocyclic 3-substituted isoindoline and 1-substituted isoquinoline skeletons using imine addition cyclization reactions with metal reagents, chiral sulfoxide anions and free radicals; (2) Synthesize a series of analogues of Canadine, Lennoxamine, Quettamine, (+)-Crispine A, Pazinaclone, Almorexant and Noscapine; (3) Study the tumor multi-drug resistance reversal activity of the synthetic natural products/drugs and their analogues. This research will not only provide novel synthetic methodologies for efficient syntheses of 3-substituted isoindoline and 1-substituted isoquinoline skeletons, but also present valuable insights to produce other benzo heterocyclic natural products/drugs and corresponding analogues.

本项目基于手性烷基亚磺酰胺辅基诱导的串联环合反应，建立苯并氮杂环3-取代异吲哚啉酮和1-取代异喹啉骨架的高选择性合成方法学，并开展苯并氮杂环天然产物或药物的多样性合成及活性评价研究，具体包括：① 开展金属试剂、手性亚砜负离子、自由基与亚胺的不对称加成-环合串联反应，建立3-取代异吲哚啉酮和1-取代异喹啉骨架的高效构筑方法；②基于以上高选择性合成方法，开展具有重要生物活性苯并氮杂环天然产物或药物Canadine、Lennoxamine、Quettamine、(+)-Crispine A、Pazinaclone、Almorexant、Noscapine的多样性合成；③开展所合成化合物的肿瘤多药耐药逆转活性研究。本项目的开展不仅对3-取代异吲哚啉酮和1-取代异喹啉类化合物的高效合成做出基础性贡献，而且为进一步开展含该类骨架结构的天然产物或药物分子的不对称合成方法学及多样性研究奠定基础。

本项目主要取得如下结果：（1）基于亚胺、格氏试剂和一锅串联环合反应，建立了3-取代异吲哚啉酮和1-取代异喹啉的不对称合成方法学；（2）基于N,O-缩醛与锌试剂反应，建立苯并氮杂环1-苄基取代异吲哚、喹啉的方法学；（3）基于N,O-缩醛与酮或醛的Mannich反应，建立了(4R)-羟基-(2S)-甲基酮取代的吡咯酰胺的高选择性构筑新方法；（4）基于TMSCl 催化下 Semicyclic N,O-缩醛与官能团化单烷基锌试剂亲核加成反应，建立了1,4/1,5-氨基醇的新方法学；（5）基于酰亚胺鎓离子活化炔酰胺或端基炔的方式，分别建立了反式和顺式噁嗪酮类化合物和苯并异喹啉噁嗪酮类化合物的新方法；（6）建立了自由基与醛亚胺加成反应制备特殊氨基酸的新方法；（7）基于“From Nature to Nature”理念，利用剑麻皂甙降解中的废水提取物，首次实现了一枝蒿酮酸的不对称合成，并对天然产物分离的结构进行了矫正；（8）完成了Cryptostyline II、Sedamine、海兔毒素 10、常山碱、常山酮、Tubulysin V的不对称合成及海兔毒素 10的多样性合成；（9）基于本项目亚胺鎓离子的研究基础，项目申请人为企业开展了抗感染类磷酸核苷类化合物的合成，实现了一些基础研究的应用（从企业获得横向经费48万）。该项目资助下已公开发表SCI 刊物论文12 篇，在Org. Lett.、J. Org. Chem.、Org. Chem. Front. 、Adv. Synth. Catal.等二区刊物正式发表7 篇；项目执行期间，提交申请专利7项。