肾功能损害合并高血压患者优化降压方案的研究

Renal dysfunction complicated with hypertension exhibits a tendency of high mortality and low control rate. Researches demonstrated that .Positive control of blood pressue can effectively defer function of renal failure and reduce cardiovascular events, Therefore, to effectively control the blood pressue becomes a hot and great difficulty in the world. The alternative of anti-hypertensive drugs and evaluation of therapeutic effect is based on related guides and clinical experience at the present time, but which neglect the individual difference and adverse effect in patients, then affect the effectivity and safety of durgs. With the development of pharmacogenomics and pharmacogenetics, it becomes a tendency to establish an individual and normalized scheme for hypertensive patients, quantitive model is one important step to promote the development of individual treatment in special population. The aim of the study embarks from genetics, then to analyse the relatioship between genotype, protein Modifications, protein activity and pharmacokinetics(PK), pharmacodynamics(PD), and to explore the effect of genetics, physiology, pathology and PK/PD on the therapeutic difference of first classs antihypertensive drugs. furthermore, we combine all related factors to establsh a quantitive model to supply evidence for the establishment of optimized anti-hypertensive scheme.

肾功能损害合并高血压近年来呈现患病率高、血压控制率差的趋势，研究证明积极有效降压能够有效延缓肾功能的衰退和降低心脑血管事件的发生，因此有效控制血压成为目前该类人群降压治疗的热点与难点。目前降压药物的选择和疗效的评估多从相关指南和临床经验出发，忽略了个体间的差异和不良反应，直接影响了患者的疗效和安全性。随着药物基因组学和遗传药理学的发展，建立降压治疗的个体化和规范化方案成为目前降压治疗的趋势，而定量模型是推动特殊人群个体化治疗的重要措施。因此本项目拟从遗传学角度出发，分析相关基因型、蛋白修饰和活性与药动学、药效学关系；探讨遗传、生理、病理、药代药效学等因素对一线降压药物疗效的影响，并综合各个因素建立相关降压药的定量药物模型，为建立具有自主知识产权的优化降压方案提供依据。

长期以来肾功能损害合并高血压一直呈现高发生率、血压控制率差的突出问题，研究证明有效降压能够延缓肾功能的衰退和降低心脑血管事件的发生，因此有效控制血压成为该类人群降压治疗的热点与难点。目前降压药物的选择和疗效的评估多从相关指南和临床经验出发，忽略了个体间的差异和不良反应。随着药物基因组学和遗传药理学的发展，建立降压治疗的个体化和优化方案成为目前降压治疗个体差异的重要发展趋势，而基于遗传等综合因素的定量模型又是推动特殊高血压人群个体化治疗实施的主要研究方向之一。. 本课题分析了CYP3A4、CYP3A5等相关基因型、蛋白修饰与药动学、药效学关系；探讨遗传、药代药效学等因素对降压药物疗效的影响。我们在肾移植后高血压患者中探讨氨氯地平对他克莫司代谢的影响，发现CYP3A5*3基因多态性和红细胞压积是他克莫司浓度的关键影响因素；我们发现在原发性高血压患者中，MDR1 3435CC或CT基因型者，氨氯地平在体内的清除率降低，收缩压降压幅度增加。我们还建立高血压合并肾损害动物模型，结果显示：CYP3A酶活性及蛋白表达水平增加、组蛋白H3K9甲基化修饰会显著降低氨氯地平降压疗效。. 课题组建立了肾功能损害合并高血压、肾移植术后高血压患者遗传学及临床信息数据库，收集了2007年1月-2015年6月住院的83万高血压患者、26877例高血压合并肾损害患者的临床数据；根据遗传、药物浓度等因素，开展了氨氯地平和他克莫司在健康受试者体内的药物相互作用、氨氯地平和他克莫司在肾移植后高血压患者中的相互作用等4项药动学和药效学定量研究，建立了高血压患者早期肾损害风险预警模型、高血压前期预测模型等，同时对模型进行了验证。. 自2013年以来课题组在基于大数据的高血压诊疗的决策支持、高血压合并肾损害降压效应差异的机制等方面取得了多项成果：以第一/通讯作者身份发表论文36篇（其中SCI 18篇），申请获得4项专利，11项软件著作权，出版相关专著11部，成果登记鉴定3项，获校级以上科研奖励4项，制定高血压相关团体信息标准5项。