心肌β１肾上腺素受体表达异质性及其影响血压的机制研究

Currently, the mechanisms of the incidence and development of hypertension is not yet clear, and it is one of the research hotspots to explore the evaluations of relevant molecular typings for facilitating the diagnosis and treatment of hypertension. Our previous study found that the cardiac β1-AR expression and the methylation status were important factors affecting the antihypertensive efficacy of metoprolol. Therefore, we propose a hypothesis that different levels of myocardial β1-AR expression in individuals of hypertension may act as a new target for molecular typing. This project intends to study the relationship between the myocardial β1-AR expression heterogeneity and blood pressure; to establish cardiac-specific β1-AR gene knockout model in spontaneously hypertensive rats (SHR) to explore the mechanisms of β1-AR expression heterogeneity affecting blood pressure; and to evaluate the regulation of miR-30 in myocardial β1-AR expression to explore the related factors in myocardial β1-AR expression heterogeneity. These studies will clarify the effects and mechanisms of cardiac β1-AR expression heterogeneity on blood pressure,providing new ideas and experimental evidence for the molecular typing in diagnosis and treatment of hypertension.

目前关于高血压病的发生发展机制尚不十分清晰,探讨以相关分子分型促进诊断及治疗的评价是当前高血压研究所关注的热点之一。前期研究我们发现心肌β1-AR表达量及甲基化状态是影响美托洛尔降压疗效的重要因素之一。因此我们提出"心肌β1-AR表达差异能否作为高血压不同个体间分子分型的新靶点"这一假说。本项目拟开展心肌β1-AR表达异质性与血压的关系研究；建立心肌特异性β1-AR基因敲除的自发性高血压大鼠（SHR）模型，探索β1-AR表达异质性影响血压的机制；评价miR-30对心肌β1-AR的表达调控，探讨心肌β1-AR表达异质性的相关因素。从而阐明心肌β1-AR表达异质性对血压的影响及机制，为高血压诊断和治疗的分子分型提供新的思路和实验依据。

目前关于高血压病的发生发展机制尚不十分清晰, 探讨以相关分子分型促进诊断及治疗的评价是当前高血压研究所关注的热点之一。前期研究发现心肌β1-AR表达量及甲基化情况是影响美托洛尔降压疗效的重要因素之一。.本课题组分析了β1-AR表达异质性等因素与血压、心率和心功能的关系，并探讨了β1-AR表达异质性等因素对美托洛尔降压疗效及改善心功能的影响。我们在先天性心脏病患儿中探究心肌与外周血淋巴细胞中的β-ARs 和GRKs表达水平的相关性，发现患儿心肌和外周血中β1-AR、β2-AR、GRK2、GRK5 mRNA表达量呈正相关；在正常、高血压前期及原发性高血压人群中发现高血压组β1-AR、β2-AR、GRK2、GRK5 表达水平较正常人明显升高，且β1-AR表达水平与高血压患者的SBP、DBP存在良好的相关性；在动物模型发现SHR组较WKY组心肌β1-AR、β2-AR表达升高,而miR-101表达下降。体外实验中发现生理状态以及经肾上腺诱导的H9C2心肌细胞中β1-AR与miR-101 mRNA表达呈负相关。.我们构建了β1-AR杂合子SHR大鼠模型和miR-101过表达/下调SHR大鼠模型。在β1-AR杂合子SHR大鼠模型中发现：和SHR大鼠相比，KD组血压较低，LVSs、LVPWs较小，EDV、SV较大，EF，FS较高；β1-AR、β2-AR、GRK5、GRK2的表达水平，ERK1/2、PKA磷酸化水平，NF-KB表达水平及血浆肾素和醛固酮水平均降低；美托洛尔干预后KD组和WT组，血压下降，心功能好转，KD组美托洛尔降压效果小于WT组，且具有统计学差异。在miR-101过表达SHR大鼠模型中发现：miR-101过表达SHR大鼠血压较低，EF，FS较高。.自2015年以来课题组在基于高血压和正常人群DNA样本库以及β1表达异质性降压效应差异及机制等方面取得了多项成果：以第一/通讯作者身份发表论文12篇（其中SCI 6篇），出版相关专著11部，申请获得 1 项专利，5项软件著作权，获校级以上科研奖励3项。