降压通脉方对高血压肾损害血管重塑及ADM的调节作用

高血压病肾损害已成为终末期肾病的第二大病因，对社会经济和劳动力造成极大破坏。本项目从络病论治，应用平肝通络为法的降压通脉方防治高血压病肾损害，以自发性高血压肾损害大鼠、AngII诱导的肾小球内皮细胞为模型，以血管重塑为切入点，采用放射免疫法、逆转录多聚酶链反应法、Western blot检测等方法，研究降压通脉方对肾脏重要保护因子肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）及其受体系统、蛋白激酶C（PKC）系统、酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）-RAS-丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路的影响，探讨降压通脉方延缓高血压病肾损害及对ADM受体系统、信号转导通路调控的作用途径和分子机制，为中医药治则防治高血压病肾损害提供客观依据，为高血压肾损害的临床防治、药物筛选及药理研究提供新的思维。

高血压病肾损害是原发性高血压常见而严重的慢性并发症之一，是终末期肾.病的独立危险因素。因高血压肾损害进行肾移植的病人占整个肾移植的25％。伴.随着高血压早期防治及治疗措施的改进，由高血压造成的心脑血管并发症的病死.率已明显下降，但高血压肾脏损害所致病死率却没有明显改善。因此，对高血压.病肾损害发病机制和防治措施的研究已逐渐受到学术界的关注。目前对于高血压.肾损害的治疗主要是通过降压，降低肾小球前小动脉阻力和肾小球内压，改善肾.脏缺血状态，但目前仍然有50%的患者临床疗效不明显，而且常用的ACEI药物在.肾功能损害到一定程度（血清肌酐>3mg/dl）时，应用受到限制，因此，进一步.探索新的治疗方法和有效药物，将有利于延缓高血压肾损害向终末期肾衰的发展.进程。降压通脉方国家级名老中医郭士魁教授治疗高血压合并冠心病的验方化裁.而成，它针对高血压肾损害肝阳上亢、肾络瘀损的病机，采用平肝潜阳、通络益.肾的治法，应用于临床取得了良好疗效。我们采用自发性采用自发性高血压肾损.害大鼠及AngII持续刺激损伤的肾小管上皮细胞为模型，以血管重塑为切入点，.以降压通脉方进行干预，从整体、器官、细胞、分子生物学角度研究中药复方对.高血压病肾损害血管重塑的防治作用以及对ADM受体系统和信号转导通路的调控，.结果发现降压通脉方显著降低血压、血肌酐、尿素氮及24h尿蛋白含量,明显改善.肾小动脉及肾小球硬化，促进肾组织结构的恢复。而这一作用可能是通过上调了.大鼠肾脏局部ADM的含量，促进NO产生，从而拮抗AngII诱导的肾脏局部RAS激活.而发挥的作用，但它是通过ADM的旁分泌而实现的，与血浆ADM水平无关。同时我.们还发现该方能够上调ADM受体及受体激动蛋白的蛋白及mRNA的表达，由此推测.降压通脉方可能是通过对ADM及其受体的调节发挥较好的临床效果，AngⅡ呈浓度.及时间依赖性诱导肾小管上皮细胞凋亡率增加，而10-6mol/L至10-8mol/L浓度的.ADM可以呈剂量依赖性抑制AngⅡ诱导的肾小管上皮细胞凋亡，降压通脉方可以提.高肾小管上皮细胞的存活率，通过与ADM的协同作用起到保护肾脏的作用。该研.究将为深入探讨中医药对高血压肾损害的分子机制开辟新的途径，为其治疗提供.新的靶点，并为药物筛选及药理研究提供新思路。