RGS6调控心脏重构的作用及机制研究

Cardiac remodeling is a common pathological process of heart failure due to different causes. It is an independent risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. G protein-coupled receptor (GPCR) is an important signaling pathway for cardiac remodeling. The RGS protein can alter the activity of GPCR subunits, leading to change in its downstream signaling pathways, which are promising regulatory factors of the signal pathway. Studies have reported that the RGS family is involved in the development of cardiac remodeling. Previous studies have found that RGS10, RGS14 have protective effect on cardiac remodeling. But the upregulation of RGS6 promotes cardiomyocyte hypertrophy, which is different from the RGS10 family. Therefore, we suggest that RGS6 may be a key factor in promoting ROS increase, and regulates the development of cardiac remodeling via the ROS-JNK signaling pathway. On the basis of previous study, this project is aim to further study the effect of RGS6 on cardiac remodeling phenotype by means of genetic engineering in animal (RGS6 knockout mice and the cardiac specific RGS6 transgenic mice) and cell upregulation and downregulation of RGS6. And explore the RGS6-regulated ROS-JNK pathway on cardiac remodeling. This project will help clarify the mechanism of cardiac remodeling, and provide theoretical and experimental basis on finding new targets for the prevention and treatment of cardiac remodeling.

心脏重构是不同病因所致进展性心力衰竭共同的病理环节，是心血管病发病率和死亡率增加的独立危险因子。G蛋白偶联受体（GPCR）是心脏重构的重要信号通路，RGS蛋白可改变GPCR亚基活性，导致其下游信号通路的变化，是有研究前景的信号通路上游调控因子；有研究报道RGS家族参与了心脏重构的发生发展。项目组前期研究发现RGS10、RGS14等对心脏重构有保护作用，但上调RGS6促进了心肌细胞肥大，与RGS10和RGS14的作用可能存在差异，因此我们提出RGS6可能是导致活性氧（ROS）增加的关键因子，并通过介导ROS-JNK信号通路调控心脏重构发生发展的假说。该项目拟在前期研究基础上，构建模式动物（RGS6基因敲除小鼠、心脏特异性RGS6转基因小鼠）和细胞模型，观察上下调RGS6对心脏重构的影响，探讨RGS6调控ROS-JNK通路对心脏重构的相关机制，为探索干预心脏重构的新靶点提供理论和实验依据。

心脏重构是不同病因所致进展性心力衰竭共同的病理环节，是心血管病发病率和死亡率增加的独立危险因子。G蛋白偶联受体（GPCR）是心脏重构的重要信号通路，RGS蛋白可改变GPCR亚基活性，导致其下游信号通路的变化，是有研究前景的信号通路上游调控因子；有研究报道RGS家族参与了心脏重构的发生发展。项目组前期研究发现RGS10、RGS14等对心脏重构有保护作用，但上调RGS6促进了心肌细胞肥大，与RGS10和RGS14的作用可能存在差异，因此我们提出RGS6可能是导致活性氧（ROS）增加的关键因子，并通过介导ROS-JNK信号通路调控心脏重构发生发展的假说。. 本课题组发现人体心肌肥大细胞中RGS6、ANP、Myh7水平明显升高，主动脉狭窄手术小鼠重构心脏中RGS6、ANP、Myh7水平较假手术组明显升高。. 我们构建了模式动物（RGS6基因敲除小鼠、心脏特异性RGS6转基因小鼠）和细胞模型，研究RGS6过表达和干扰对心肌细胞的影响，结果显示上调RGS6基因上调导致ANP和BNP明显增加，干扰RGS6则降低。RGS6过表达小鼠心脏大小，体重明显较对照组升高，心脏功能明显降低，纤维面积明显上升。RGS6干扰组则表现为小鼠心脏大小，体重明显较对照组降低，心脏功能明显改善，纤维面积明显降低。. 本课题组通过上下调RGS6，检测小鼠ROS-JNK信号通路。显示上调RGS6，信号通路中ROS和磷酸化(p)-JNK1/2表达增加，反之降低。明确改变的信号通路后，用ROS抑制剂(DPI)开展逆转实验，心肌细胞面积明显降低，p-JNK1/2蛋白表达降低，证明RGS6通过激活ROS/JNK1/2通路促进心肌细胞肥大。本研究为干预心肌细胞肥大的新靶点提供理论和实验依据，有助于研究心肌肥厚的新型发病机制。