HO-1/脂联素纠正VEGF-NO轴失衡在肥胖相关性肾病中的保护作用及机制研究

Microalbuminuria is not only the early manifestation of early renal damage, but also an independent risk factor for ischemic cardiovascular disease. Microalbuminuria and cardiovascular disease may be linked by a common pathophysiological process--- endothelial dysfunction. Uncoupling of glomerular vascular endothelial growth factor (VEGF) - nitric oxide (NO) axis and generalized endothelial dysfunction induced by elevated free fatty acids released from excessive visceral fat is one of the mechanisms of obesity-related renal disease. Both heme oxygenase 1 (HO-1) and adiponectin have the anti-oxidative, anti-inflammatory protective effects on vessels and kidney. We found that HO-1/adiponectin system has protective effects on vascular endothelial cells in obesity. However, we still do not know whether HO-1/adiponectin system has the same protective effects on glomerular endothelial cells in obesity-related renal disease. Therefore, in the present study, we explore the protective effects and the molecular mechanisms of HO-1/adiponectin system on kidney in obesity to demonstrate that HO-1/adiponectin system could improve the uncoupling of glomerular VEGF-NO axis induced by high free fatty acids and protect glomerular endothelial cells through the activation of AMPK-PI3K-Akt-eNOS signaling pathway, reducing oxidative stress and inflammation, which could provide the new ideas and theoretical basis for the prevention and treatment of obesity-related renal disease.

肥胖状态下内脏脂肪组织增多释放的过多游离脂肪酸导致的肾小球血管内皮生长因子（VEGF）-一氧化氮（NO）轴失衡以及血管内皮细胞损伤是肥胖相关性肾病的发病机制之一。血红素氧合酶-1（HO-1）和脂联素都具有抗氧化应激、抗炎症的血管-肾脏保护作用。我们前期研究发现HO-1/脂联素系统可以通过保护肥胖高游离脂肪酸状态下大血管内皮细胞功能，但仍不清楚HO-1/脂联素系统是否同样可以保护肥胖相关性肾病的肾小球内皮细胞。本课题将从体内动物模型-体外细胞培养两个层面探讨肥胖高游离脂肪酸状态下HO-1/脂联素系统保护肾脏的作用机制，证实HO-1/脂联素系统通过激活AMPK-PI3K-Akt-eNOS信号通路以及发挥抗氧化应激、抗炎症作用，纠正高游离脂肪酸所致肾小球VEGF-NO轴失衡，保护肾小球内皮细胞，从而对肾脏起保护作用的假说,为临床防治肥胖相关性肾脏早期损伤开拓新的思路和提供可供参考的理论依据。

肥胖相关性肾病的发病机制非常复杂，目前尚未完全阐明。我们前期研究中发现肾周脂肪增多释放的过多游离脂肪酸（FFA）可以通过肾脏脂毒性损伤肾内血管有关，其机制可能与肥胖状态下内脏脂肪组织增多释放的过多FFA导致的肾小球血管内皮生长因子（VEGF）-一氧化氮（NO）轴失衡以及血管内皮细胞损伤有关。.本研究旨在研究HO-1/脂联素系统对肥胖状态下肾脏的保护作用，并深入分析其在肥胖相关性慢性肾脏疾病发病过程保护肾小球内皮细胞的机制，证实上调HO-1/脂联素系统可以通过激活AMPK-PI3K/Akt-eNOS信号通路，纠正肥胖状态下FFA所致肾小球VEGF-NO轴失衡从而对肾脏起保护作用的假说。.研究结果发现采用原卟啉钴（CoPP）可以上调肥胖大鼠HO-1/脂联素系统，明显改善糖脂代谢，降低FFA水平，减少机体慢性炎症和氧化应激水平；同时可以减轻肥胖大鼠肾小球肥大，减少肾脏炎症细胞浸润，激活肾小球AMPK-PI3K/Akt-eNOS信号通路，纠正肾小球VEGF-NO轴失衡，改善血管内皮功能，减轻肾小球内皮细胞增殖，从而降低肥胖大鼠尿白蛋白水平。体外实验中发现，上调 HO-1可以在体外直接通过激活AMPK-PI3K/Akt-eNOS改善肥胖大鼠以及高FFA诱导所致的血管内皮功能障碍，其保护机制与减少炎症反应和氧化应激有关。.结论：上调HO-1/脂联素系统，能够降低饮食诱导的肥胖大鼠中尿白蛋白水平，并通过改善血管内皮细胞功能紊乱及肾小球VEGF-NO轴失衡起到保护肾脏的作用。.该研究工作是在申请人对FFA所致肾脏脂毒性在肥胖相关性慢性肾脏疾病的分子机理已取得研究成果基础上，结合国内外前沿性研究进展，探索HO-1/脂联素系统对肥胖高FFA状态下肾脏的保护作用，证实上调HO-1/脂联素系统激活AMPK-PI3K-Akt-eNOS信号通路，纠正高FFA所致肾小球VEGF-NO轴失衡从而对肾脏起保护作用。上述研究工作顺利地达到了项目预期研究目标，在国家自然科学基金资助下，本项目发表SCI收录论文8篇，研究成果有望深化HO-1/脂联素系统-血管内皮细胞受损-慢性肾脏疾病之间病理生理联系的认识，并为临床防治肥胖相关性肾脏早期损伤开拓新的思路和提供可供参考的理论依据。