不同构型脂联素在COPD发病中的作用机制

慢性阻塞性肺疾病（COPD）至今尚没有哪种机制能够阐明其复杂的病理过程。目前有研究发现体重指数与该病发病呈U型变化。脂联素与体重指数呈负相关，且存在众多构型，其高等分子量体有抗炎等保护作用，但也发现脂联素球型结构域可以诱发氧化应激致巨噬细胞凋亡。脂联素缺乏小鼠自然形成COPD，也有报道脂联素缺乏小鼠在吸烟干预下防止COPD的形成，但均缺乏对脂联素不同构型的分析。本课题以不同构型脂联素为切入点，通过临床、动物和细胞三方面，以不同体重COPD患者及吸烟大鼠为模型，采用ELISA、荧光定量PCR等方法研究其在COPD炎症及氧化应激中的作用；运用炎症因子及凋亡相关基因芯片、凋亡试剂盒、非荧光渗透剂H2DCFDA、western blot等方法研究不同构型脂联素对人肺上皮细胞和人肺微血管内皮细胞氧化应激致凋亡及炎症反应的影响，探讨不同构型脂联素在COPD发病中的作用机制，为COPD的防治提供新思路。

本课题组探讨了不同构型脂联素在COPD疾病发生发展中的作用。特别是从临床和细胞研究两方面入手，观察不同构型脂联素在COPD中的作用。我们研究了300例AECOPD患者、51例稳定期COPD患者以及100例健康对照人群，利用协方差分析，在控制年龄、性别、BMI因素后，AECOPD组和COPD稳定期组患者血清中脂联素HMW水平均显著高于对照组。AECOPD组较COPD稳定期组和对照组，血清gAd水平显著增高，而COPD稳定期组与对照组，差别无统计学意义。并且发现稳定期COPD患者血清脂联素HMW水平与FEV1%及FEV1/FVC呈负相关（rs=-0.475 P＜0.01；rs=-0.544 P＜0.01），与TNF-α和4-HNE呈正相关（rs=0.731 P＜0.01；rs=0.448 P=0.001）。可见脂联素HMW能够反映COPD患者疾病的严重性。而在AECOPD患者，发现gAd与IL-6呈正相关（rs=0.40，P＜0.01），可见gAd能够反映COPD患者的急性加重的严重性。在细胞研究中，利用烟草烟雾提取物对支气管上皮细胞干预成功后，利用不同浓度脂联素HMW以及gAd分别干预，发现炎症因子（IL-8、TNF-α）蛋白水平、氧化物质（4-HNE 、ROS）水平、细胞凋亡程度（早凋、晚凋）均降低，且呈浓度依赖性，反映出不同构型脂联素对于COPD疾病进展的抑制作用。目前已发表文章中华级文章1篇，SCI文章2篇再投中。