GADD45a的泛素化修饰和蛋白质稳定性调控机制及其在NF-kB介导细胞应急损伤反应中的生物学意义

NF-kB是一种在细胞的生存与凋亡、肿瘤的发生与发展过程中具有重要调控作用的转录因子。目前所有NF-kB效应机制的研究结果都揭示了"依赖于NF-kB转录激活功能及其下游调控靶基因诱导表达水平"的作用模式。与此不同,申请人在留美期间研究肿瘤治疗药物砷化物诱导的细胞应急反应过程中, 发现了不依赖于NF-kB转录激活活性、但由NF-kB p50亚基(不具有独立转录激活功能)通过调控GADD45a泛素化修饰反应和蛋白质胞内稳定性并进而激活死亡途径JNKs而实现的一种全新的NF-kB促细胞凋亡作用模式。但其中p50如何调控GADD45a蛋白质稳定性的具体机制目前不清。本项目拟定以GADD45a的结构与功能研究为突破口,在确定该分子中泛素化修饰调控相关功能结构域基础上,筛选调控GADD45a蛋白质稳定性的调节蛋白；通过分析以上调节蛋白的效应机制逐步阐明这种全新的NF-kB介导细胞应急损伤反应模式。