IKKa不依赖IKKb和NF-kB独立介导UVB诱导VEGF表达的新功能机制研究

IKK/NF-kB信号通路的最新研究进展揭示了多种新型NF-kB非相关性IKK激酶底物分子，并使IKK激酶的两个催化亚基- - IKKa和IKKb的效应机制研究远远超出了NF-kB的经典范畴。本课题组在"IKK激酶以NF-kB非依赖方式调控细胞应激损伤反应机制"的长期研究中，先后发现了数个IKKa或IKKb独立调控的信号蛋白分子以及它们与IKK组成的崭新信号传递途径在调节细胞生存与凋亡反应中的关键作用；但对于IKK能否以NF-kB非依赖方式调控炎性损伤效应目前未知。申请人近期发现了IKKa在UVB诱导VEGF表达反应中具有调控作用，且该效应与IKKb和NF-kB的诱导活化状态无关。鉴于VEGF在介导UVB光损伤反应中的重要作用，揭示IKKa 独立调控UVB诱导VEGF表达的分子机制不仅能够拓展对IKKa功能效应机制的认识；同时在VEGF相关的紫外线损伤防御策略研究中也具有重要的医学应用价值。

IKK/NF-κB信号通路的最新研究进展揭示了多种IKK激酶的新型底物分子，并使 IKK激酶的两个催化亚基-—— IKKα和IKKβ的效应机制研究远远超出了 NF-κB的经典范畴。本课题组长期致力于NF-κB 非相关性 IKK 激酶新功能机制探索并先后发现了数个IKKα或IKKβ独立调控的信号蛋白分子以及它们与 IKK 组成的崭新信号传递途径在调节细胞生存与凋亡反应中的关键作用；但对于 IKK 能否以NF-κB非依赖方式调控炎性损伤效应仍然未知。根据本课题的前期研究线索：IKKα在 UVB 诱导VEGF表达反应中具有调控作用，且该效应与 IKKβ和NF-κB的诱导活化状态无关。鉴于VEGF在介导UVB诱导炎性光损伤反应中的重要贡献，揭示IKKα独立调控 UVB 诱导VEGF 表达的分子机制不仅能够拓展对IKKα的NF-κB非相关性功能效应机制的认识；同时在 VEGF 相关的紫外线损伤防御策略研究中也具有重要的医学应用价值。.经过近4年的研究工作积累，我们先后发现了核内IKKα能够通过IKKβ和NF-κB非依赖方式调节转录因子AP-1的主要组成亚基c-Fos的蛋白质稳定性从而诱导AP-1活化并进一步实现对VEGF的转录诱导表达。在此过程中，IKKα还能够通过直接结合c-Fos而定位于VEGF基因启动子区的AP-1结合位点，并通过发挥染色质结合激酶活性促进组蛋白H3的磷酸化修饰反应，诱导AP-1结合位点局部的DNA解旋，从而进一步上调AP-1的转录激活功能和VEGF的诱导表达水平。这部分创新性研究结果发表在Nucleic Acids Res（2012, 40: 2940-2955；影响因子8.041）。.随后，我们又发现了与IKKa存在直接相互作用的PI-3K调节亚基p85a也能够在UVB诱导VEGF表达反应中发挥重要作用。在相关机制探索中，我们发现p85a可通过偶联转录因子NFAT3并形成p85a/NFAT3/VEGF途径而介导紫外线诱导血管生成型光损伤效应。期间涉及NFAT3与c-Fos之间的直接结合作用以及NFAT3与AP-1之间的转录因子协同效应。这部分研究结果发表于J Cell Sci（2013，126：1317-1322；影响因子6.111）。.综上所述，我们圆满完成了本课题的所有研究任务并为靶向IKKa或p85a的UVB损伤防控策略研究提供了重要线索。