低氧诱导因子1α与系统性红斑狼疮发病的相关性研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a typical autoimmune disease with skin and other organs damage.Our previous studies found that Th17 and its related cytokines play important roles in the pathogenesis of SLE. Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α)is a key metabolic sensor. Recent evidences showed that HIF-1α enhances Th17 development through direct transcriptional activation of RORγt and via tertiary complex formation with RORγt and p300 recruitment to the IL-17 promoter. Concurrently, HIF-1α attenuates Tregs development by binding Foxp3 and targeting it for proteasomal degradation. These findings suggest that HIF-1α may be involved in the pathogenesis of SLE by inducing imbalance of Th17/Tregs. In this study, we will collect samples from SLE patients and normal controls, detect HIF-1α expression in multiple level and anlysis its gene polymorphism. Then, celluar and animal model studies will be conducted to explore the molecular mechanisms of HIF-1α in the development of SLE.

系统性红斑狼疮(SLE）是一种可侵犯皮肤及多器官的自身免疫性疾病，本课题组前期研究发现Th17及其相关细胞因子在SLE发病中起重要作用。而最新证据表明低氧诱导因子1α（HIF-1α）能激活RORγt转录，促进Th17分化。同时，HIF-1α可与RORγt和 p300共同作用增强IL-17A基因的表达。此外，HIF-1α还能通过介导转录因子Foxp3的降解而抑制Tregs的发育。由此推测，HIF-1α可通过影响Th17/Tregs的平衡参与SLE的发病。本项目拟从多个层面探讨HIF-1α与SLE发病的关联，主要包括：检测SLE患者体内HIF-1α表达水平；分析HIF-1α基因多态性与SLE遗传易感性的关系；观察HIF-1α沉默对SLE患者体内炎症因子表达的调节作用；开展动物模型研究，检测HIF-1α缺陷对狼疮小鼠疾病发展的影响。本项目的完成有望揭示HIF-1α在SLE发病中的分子机制。

系统性红斑狼疮(SLE）是一种可侵犯皮肤及多器官的自身免疫性疾病，本课题组前期研究发现Th17 及其相关细胞因子在SLE 发病中起重要作用。而最新证据表明低氧诱导因子1α （HIF-1α ）能激活RORγ t 转录，促进Th17 分化。同时，HIF-1α 可与RORγ t 和 p300 共同作用增强IL-17A 基因的表达。此外，HIF-1α 还能通过介导转录因子Foxp3 的降解而抑制Tregs 的发育。由此推测，HIF-1α 可通过影响Th17/Tregs 的平衡参与SLE 的发病。本项目拟从多个层面探讨HIF-1α 与SLE 发病的关联，主要包括：检测SLE 患者体内HIF-1α 表达水平；分析HIF-1α 基因多态性与SLE 遗传易感性的关系；观察HIF-1α 沉默对SLE 患者体内炎症因子表达的调节作用；开展动物模型研究，检测HIF-1α 缺陷对狼疮小鼠疾病发展的影响。结果显示： SLE患者血清HIF-1α表达水平显著高于疾病对照组与健康对照组，其表达水平与SLE患者疾病活动度（SLEDAI）和血清IL17表达水平正相关；HIF-1α基因多态性与SLE疾病易感性无统计学关联，但HIF-1α基因多态性与盘状红斑发生存在统计学关联；构建成功的 RNAi 表达载体可以有效抑制目标基因 HIF-1 在 mRNA 及蛋白水平的表达，沉默 HIF-1 基因后 HIF-1α 与 IL-17 表达水平均显著下降；向MRL/lpr狼疮小鼠体内注射ShRNA-HIF-1α干扰腺病毒，观察HIF-1α缺陷对狼疮小鼠模型疾病发展的影响。发现干扰病毒注射后2周，HIF-1α注射组与对照组相比小鼠血清IL17表达下降明显，差异有统计学意义。注射后，HIF-1α注射组肾脏C3、IgG沉积均下降明显，与对照组相比差异具有统计学意义（P＜0.01）。同时，肾脏病理检测发现，病毒治疗组病变有所改善和减轻。综上，本项目研究结果表明，HIF-1α与SLE的发病相关，且高表达的HIF-1α与SLE疾病活动度正相关。功能研究提示，降低狼疮患者体内HIF-1α 水平可能作为治疗系统性红斑狼疮的一项新措施。