特异性11β-HSD1骨组织靶向抑制剂改善肥胖相关炎症的机制研究

Obesity plays an important role in the pathogenesis of insulin resistance, type 2 diabetes, hypertension and cardiovascular disease.Obesity is associated with a chronic low-grade inflammation state, which plays an important risk factor in cardiovascular disease. Bone marrow (BM) cells are the important source of inflammtion in obesity, Inhibition of inflammation in bone marrow may decrease the infammation of the whole body,Bone marrow cells become the new treat target of the inflammation. 11β-HSD1 increases intracellular glucocorticoid levels by converting inert 11-dehydrocorticosterone (cortisone in humans) to active corticosterone (cortisol) .we found that pharmacological inhibition of 11β-HSD1 decreased the inflammion of macrophage in the bone marrow. So we sought to develop a new 11β-HSD1 pharmacological inhibitor that homes specifically to the bone marrow and aimed to investigate whether and how bone tissue-targeted 11β-HSD1 inhibitor decreases inflammation in diet-induced obesity (DIO) mice

肥胖已成为糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等代谢性疾病的最高危因素，肥胖相关的"低度炎症"，是心脑血管疾病的罪魁祸首。目前研究发现骨髓组织巨噬细胞是肥胖炎症的重要来源，抑制骨髓巨噬细胞可以有效降低全身炎症状态，骨髓组织已成为治疗肥胖相关炎症的新靶点。11β－羟化类固醇脱氢酶1（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β－HSD1）是调节糖皮质激素（glucocorticoi，GC）代谢的关键酶，具有增强局部组织GC的作用。我们课题组前期的研究发现，抑制骨髓来源巨噬细胞11β-HSD1能够有效抑制巨噬细胞的炎症反应，本课题创新性地合成特异的骨髓组织11β－HSD1靶向抑制剂，研究其对机体的代谢（胰岛素敏感性、糖、脂）变化、脂肪细胞功能的影响，及对机体细胞免疫和体液免疫功能的影响，以图寻找改善肥胖相关炎症的新药物，有效防治肥胖及其心脑血管并发症的发生。

肥胖已成为糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等代谢性疾病的最高危因素，肥胖相关的“低度炎症”，是心脑血管疾病的罪魁祸首.本课题组细胞水平创新性地研究了11β－羟化类固醇脱氢酶1（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β－HSD1）调控炎症的分子机制，在合成特异的骨髓组织11β－HSD1靶向抑制剂遇到困难的情况下，在人群中系统的研究了2型糖尿病患者体内炎症、氧化应激产生的原因，炎症与胰岛素抵抗的关系，骨代谢、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、非酒精性脂肪肝等疾病与炎症及糖脂代谢的联系。结果发现（1）在体外11β－HSD1在脂肪细胞与巨噬细胞相互作用中起着重要的作用，脂肪细胞上清能刺激巨噬细胞炎症反应(MCP-1、IL-6、IL-1b），炎症刺激的巨噬细胞上清能抑制脂肪细胞分化和脂肪因子合成（AP2、PPARγ、Adiponectin)。药物抑制（BVT.2733)或者基因干涉11β－HSD1能有效改善巨噬细胞炎症及脂肪细胞功能。（2）合成特异的骨髓组织11β－HSD1靶向抑制剂：通过化学法将四环素的A环部分和11β－HSD1抑制剂(BVT.2733)相连接，合成骨组织11β－HSD1靶向抑制剂。此部分涉及药物空间结构、构效关系、活性的保持等多方面，前期结构分析具有连接可行性，但是连接后发现药物空间结构发生改变，药物活性和靶向性保持方面暂时遇到较大困难。（3）在2型糖尿病人群中研究发现脂联素、血清胱抑素C、3-硝基酪氨酸水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值与炎症、糖尿病并发症、糖脂代谢关系密切，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征加重体内炎症反应，从而影响糖尿病患者骨代谢、糖脂代谢。炎症及氧化应激因子可能是连接糖尿病与其并发症、合并症的桥梁。我们研究表明炎症因子仍是引起肥胖、胰岛素抵抗及相关并发症的关键，11β－HSD1是潜在的治疗肥胖相关炎症的靶点，但组织特异的靶向药物合成仍需更多努力。