铜催化的炔基硼酸盐的迁移偶联反应

Boronic esters are highly versatile organic intermediates, which can be efficiently transformed to diverse organic compounds. Therefore, the development of efficient, economical and useful method for boronic ester synthesis and for its transformation to valuable fine chemicals is of vital importance in organic chemistry. In this project, based on my long time experience and expertise in organoboron chemistry and copper-catalyzed organic synthesis, I design a copper catalyzed rearrangement coupling strategy to produce more valuable boronic esters from easily available simple boronic esters. In this synthetic strategy, copper catalyst first serve as a π acid coordinating with alkynyl group in borate to induce the C-B bond of alkynyl borate shift to carbon carbon triple bond to give the intermediate. It will be subsequently quenched with a copper-catalyzed cross-coupling reaction to give the final alkenyl and allenyl boronic esters with diverse and stereospecific substituents. We will start our investigation in three aspects. (1) Copper-catalyzed alkynyl borates rearrangement coupling reaction to produce tetra-substituted alkenyl boronic esters. (2) Copper-catalyzed conjugated vinyl alkynyl borates rearrangement coupling reaction to produce tetra-substituted allenyl boronic esters. (3) Investigation of the reaction mechanism and the products transformation. The tetra-substituted alkenyl boronic esters will be applied in the synthesis of anti-breast cancer drug Tamoxifen and its analogs.

有机硼酸酯是一类重要中间体，它能有效地转化成多样性的有机化合物。因此，高效、经济和实用地合成有机硼酸酯并进一步转化成有价值的目标产物具有重要意义。本项目在我多年从事有机硼化学和铜催化有机反应的基础上，拟利用简单易得的硼酸酯经过转化合成附加值高的硼酸酯。策略如下，将简单硼酸酯转化成炔基硼酸盐，铜催化剂作为π酸与硼酸盐中的炔基配位，诱导炔基硼酸盐上的硼碳键迁移，进一步串联一个铜催化的偶联反应，高效、立体专一性地构建取代基丰富的全取代烯基硼酸酯和联烯基硼酸酯。我们将开展如下三方面研究工作：(1) 铜催化的炔基硼酸盐迁移偶联合成全取代烯基硼酸酯; (2)铜催化的共轭烯基炔基硼酸盐迁移偶联合成全取代的联烯基硼酸酯; (3)对反应机理进行研究，对反应产物进行转化，利用全取代烯基硼酸酯一步偶联反应构建抗乳腺癌药物Tamoxifen及其类似物。

三配位的sp2杂化的硼烷或者硼酸类化合物，由于6电子的中心硼原子空的p轨道能接受电子对的填充，从而形成四配位sp3杂化的强配位硼酸盐类或者弱配位的络合物。这种配位性质的改变能够调控含硼化合物的反应性和催化活性。我们利用硼配位相互作用，开发了三五氟苯基硼烷水合物催化的三氟甲基和二氟甲基取代的三吲哚甲烷类化合物；利用硼酸被喹喔啉酮类光敏催化剂弱配位活化，开发了高度控制的E式选择性烯烃的构建。在此反应中，碳硼键均裂生成自由基是其中重要的反应步骤，启发了我们对碳碳键的异裂和均裂开展了研究。通过高价碘促进的氮原子极性翻转导致的碳碳键异裂，我们开发了基于喹啉骨架的氨基甲酸酯、邻氰基芳基氨基甲酸酯和邻氰芳基脲类化合物的合成方法。基于可见光诱导空气氧化产生的氨基自由基正离子促进的碳碳键均裂，可以产生基于喹啉骨架的氨甲酰基自由基，自由基捕获实验验证了该自由基的产生。通过该自由基中间体的转化，我们开发了一系列新的合成方法：它可以通过氧化后与醇反应生成氨基甲酸酯；可以通过氧化后双分子水解脱羧生成可以具有螺旋手性的脲；可以高选择性对喹啉骨架中吡啶环的3号位置官能团化生成四并环类化合物。此外，我们对光学活性分子单元精准位点取代的咔唑类化合物合成进行了研究，高效高步骤经济地合成了此前难以获得的2号位取代的咔唑，包括含有硫醚和砜结构的咔唑。对实验中的意外发现，我们将之设计成本科生实验并参赛，推广和科普了2022年诺奖成果“点击化学”。