内源性大麻素1型受体在第二代抗精神病药物所致糖脂代谢紊乱中的中枢调节作用

The Atypical Anti-psychotics (AAPs) now is used as the main tool to treat schizophrenia(SZ), however，the mechanism of glucose and lipid metabolism disorder it brings is still unclear. Based on the previous studies, we found the CB1 gene has a close connection with the metabolism disorder. We suppose that the CB1 also has a significant role in the regulation of energy and metabolism in hypothalamus. To prove this hypothalamus, this present study would use gene detection techniques for SNP of CB1 in SZ patients who get weight-gain from the AAPs medication. At the same time, we use the wild type mice and mice with overexpressing as well as slicencing CB1 gene which all use the AAPs to investigate how the medication works on CB1 and the specific way CB1 works on the food intake and hypothalamic energy regulation. This study could provide evidence and data to achieve the aim of individualized medication, reducing the drugs’ side effect, also throw light on the production of medication for correct the metabolism disorder.

非典型性抗精神病药（AAPs）是目前治疗精神分裂症的最主要手段，但其对糖脂代谢的影响严重制约着其临床应用，目前其造成糖脂代谢紊乱的机制仍不清。回顾文献和我们既往研究发现，内源性大麻素1型受体（CB1）基因多态性与AAPs所致代谢异常关系密切。我们推测，CB1功能异常及对下丘脑能量代谢的调节作用可能是AAPs导致糖脂代谢紊乱的重要途径。为验证该假说，本研究拟采用基因检测技术对临床服用AAPs出现糖脂代谢紊乱的精神分裂症患者进行CB1基因的单核苷酸多态性研究，同时利用经AAPs处理健康及CB1基因过表达/“沉默”小鼠，探究AAPs对CB1功能发生影响的机制原理，进一步阐明CB1对下丘脑内摄食行为及能量代谢通路的作用细节，进而为最大限度避免药物副作提供新视角。

非典型性抗精神病药（AAPs）是目前治疗精神分裂症的最主要手段，但其对糖脂代谢的影.响严重制约着其临床应用，目前其造成糖脂代谢紊乱的机制仍不清。本研究从基础和临床两方面展开研究。基础研究方面，我们构建了CPZ诱导的脱髓鞘小鼠模型，观察了喹硫平对该模型精神分裂样行为、髓鞘完整性和脂质组学的调节作用；构建了MK-801诱导的精神分裂样小鼠模型，观察了利培酮作用的分子机制。临床研究方面，我们比较精神分裂症谱系障碍患者从奥氮平转换为齐拉西酮的疗效和耐受性，并比较了这种两种药物的结合方式与奥氮平和齐拉西酮单一疗法之间的联系和副反应差异；我们开展了精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍患者肠道菌群种类比较的研究，以探究肠道微生物在精神疾病发病中的作用；最后，我们还开展了精神分裂症患者服用第二代抗精神药物所致糖脂代谢紊乱基因多态性的研究。主要结果如下：1、喹硫平可改善CPZ所致脱髓鞘现象，并对前额叶皮质、海马和纹状体的脂质组学有调节作用；2、利培酮改善了MK-801诱导的精神分裂样行为；3、奥氮平转换为齐拉西酮的用药方法的疗效与奥氮平单一疗法的疗效相当，但是副作用，尤其是对体重的影响明显低于后者；4、精神分裂症、双相情感障碍患者肠道菌群失调，以阴性症状为主的精神分裂症患者肠道菌群与以阳性症状为主的精神分裂症患者肠道菌群也存在差异；5、精神分裂症患者使用第二代抗精神病药物所致糖脂代谢异常与大麻素I型受体基因多态性存在相关关系。本研究为解释非典型抗精神病药物可能的作用机制做了初步阐述，为非典型抗精神病药物筛选和转换提供了依据，为内源性大麻素在非典型抗精神病药物所致糖脂代谢异常中的作用提供了理论依据。