外周型大麻受体1拮抗剂及其能量代谢调节作用研究

2006年首个CB1受体拮抗剂上市后，引起高度关注，但也存在对中枢潜在副作用的忧虑。虽有大量证据表明，中枢和外周组织中均有CB1受体，同时发挥食欲控制和能量代谢调节作用，但因缺乏选择性外周型拮抗剂，未能得到直接的研究证据。本课题组基于药物优势结构研究，发现一类具有新型骨架结构的CB1受体拮抗剂，已申请专利。进而通过结构优化得到选择性较高的外周型CB1受体拮抗剂，KiCB1为0.4nM, KiCB1/KiCB2为1160，血浆AUC(0-∞)/脑AUC(0-∞)为1：0.05。本研究在此基础上，拟通过计算机辅助构建CB受体3D结构，进一步优化高选择性外周型CB1受体拮抗剂；通过类药性设计，提高其口服生物利用度；通过细胞、整体动物试验，揭示外周型CB1受体拮抗剂对能量代谢动态平衡的调节作用及其机理，为研究开发选择性外周作用的该类新型作用模式的药物奠定理论基础。