Notch信号通路在非典型抗精神病药物喹硫平促进少突胶质细胞发生中的作用

The study of atypical antipsychotics (SGA)' mechanism was an important way to explore schizophrenia etiology and improve the efficacy. Our previous experiments found that the SGA drugs quetiapine can inhibit cognitive impairment in rats under stress, interrelated research shows that the effect mentioned above was associated with oligodendrocyte, but the specific mechanism is unknown. Notch signaling can not only maintain the oligodendrocyte precursor cell state, under certain conditions, can also promote the differentiation. Our pre-experiment suggested that the expressions of Notch signaling components were reductive in schizophrenia animal models, and quetiapine inhibited the reduction. We speculated that the effect of SGA drugs on occurrence of oligodendrocytes involves Notch signaling pathway. To Verify the hypothesisthis, we will investigate the gene expression and protein synthesis of Notch pathway in perinatal phencyclidine intervention-induced schizophrenia animal models and the central nervous system conditional RBP-J knockout mice as well as the CG4 cell line, to explore the possible molecular mechanisms of the process mentioned above, which ultimately clear whether the effect of SGA on oligodendrocyte is Notch-related, and to find possible target molecules to provide a new target for antipsychotics.

非典型抗精神病药物（SGA）作用机制研究是探索精神分裂症病因、提高疗效的重要途径。我们前期实验发现，SGA药物喹硫平可以抑制应激大鼠的认知损害，相关研究表明这与SGA促进少突胶质细胞发生相关，但具体机制不详。Notch信号通路，在一定条件下可以促进少突胶质细胞分化，预实验提示Notch信号通路在分裂症模型动物表达下调，而喹硫平可抑制上述作用，我们推测，SGA药物是通过Notch信号通路促进了少突胶质细胞的发生，对此本项目将利用围产期苯环己哌啶诱导的分裂症动物模型和中枢神经系统条件性RBP-J基因敲除小鼠以及少突胶质细胞CG4系，从基因表达、蛋白合成等多个层次，证实Notch通路参与SGA药物促进少突胶质细胞发生的过程，并探索可能的分子机制，最终明确SGA对少突胶质细胞的调节作用是否与Notch有关，并找到可能的"靶分子"，为阐明SGA药理作用细节和新药研发提供新的靶点。

精神分裂症“脑白质/髓鞘异常假说”近年来引起国际研究界的广泛关注，是最新的精神分裂症发病机制假说，一些非典型抗精神病药物表现出对髓鞘损害的抑制作用和促进少突胶质细胞发生的作用，但信号传导相关机制尚不明了，现阶段尚未见Notch 信号通路是否参与上述过程的相关研究报道。为此，本研究构建了cuprizone 诱导髓鞘损害C57BL/6 小鼠精神分裂症模型，观察了该模型的行为学特点以及Notch 信号通路相关指标变化。随后观察了喹硫平对该模型模型小鼠髓鞘完整性、精神分裂样行为和Notch 信号通路的影响，并在此基础上给予Notch信号通路抑制剂MW167，观察Notch信号通路在喹硫平发挥抗精神病效应中的作用。 研究结果可以得出以下结论：1．C57BL/6 小鼠经6 周CPZ 处理后会出现大脑髓鞘损伤，并表现出一定的类似于精神分裂症患者阴性症状和认知损害的行为学表现，为实验的进行提供了动物模型基础；同时，C57BL/6 小鼠经6 周CPZ 处理后大脑组织会出现Notch 信号通路表达下调。2．非典型抗精神病药物喹硫平在改善CPZ 模型小鼠行为学表现、促进少突胶质细胞发生的同时上调了Notch 信号通路的表达；应用Notch 信号通路抑制剂MW167抑制脑组织Notch 信号通路的活化状态能够逆转喹硫平改善CPZ 小鼠行为并促进少突胶质细胞发生的作用，因此可以推测Notch 信号通路参与了SGA 喹硫平促进少突胶质细胞发生的过程。这一发现为阐明SGA 药物药理作用的分子机制提供新的实验依据，为新药研发和精神分裂症病理机理探讨提供新的思路。.