依赖于肠腔溶菌酶的细菌配体对免疫系统的调控

Intestinal commensal microbes modulate the development, maturation and homeostatic maintenance of immune system. Nod1 and Nod2, the cytosolic sensors of bacterial peptidoglycan, sense the commensal bacteria in regulating immune responses, which is regarded as an important part of the reciprocal interactions between host and microbes. However, it remains unclear how bacterial peptidoglycan fragments get into the host cells as nod1/2 ligands. We have found that intestinal lysozyme derived from Paneth cells is required for the presence of Nod1/2 ligands in circulation. We name the phenomenon as LDML. We aim to determine the physiological significance of LDML from three aspects, intestinal homeostasis, mucosal antibody responses and autoimmune diseases. We believe our study will provide new understandings on the reciprocal interactions between host and microbes, and shed light on mucosal vaccination and autoimmunity.

肠道共生微生物在宿主免疫系统发育、成熟与稳态维持中都发挥重要作用，与此同时，由宿主编码的Nod1和Nod2受体感知肠道菌调控免疫反应，是肠道菌与宿主互作的重要机制，然而其中的源头问题一直没有解决，即定居于肠道的共生菌如何实现与胞内nod1和nod2受体的互作。申请人在前期研究中发现了宿主体内的 nod1和nod2配体依赖于肠腔溶菌酶，把这一类配体称为依赖于肠腔溶菌酶的肠道菌衍生配体（lysozyme dependent microbial ligands， LDML）。本申请拟研究LDML是否是肠道菌与宿主免疫互作的重要机制，将从肠道稳态维持、黏膜抗体产生与自身免疫疾病的发生这三个方面来探明LDML在介导共生菌与宿主互作中的作用。对这些内容进行有效阐明有望增进对肠道菌与宿主免疫互作的理解，并有望为优化黏膜疫苗、治疗自身免疫疾病提供指导。

肠道中存在数以百亿计的共生微生物，它们不仅对肠道局部生理功能（比如肠道稳态的维持）有直接调控作用，还能通过产生一些信号分子实现对宿主正常生理功能的远程调控，这些调控对宿主正常生理功能的维持至关重要，但其中的分子机制还不完全清楚。解析肠道微生物与宿主各器官间的互作关系有助于在分子水平理解肠道共生微生物与宿主的共生机制。我们前期的研究发现，肠道共生微生物在溶菌酶P的作用下释放Nod配体，包括Nod1配体iE-DAP和Nod2配体MDP，并且这些配体能进入血液，通过血液循环到达多种组织器官。这为我们研究共生微生物进行长程调控提供了可能。以此为切入点，我们分别进行了以下三项探究：首先，对共生微生物对肠道黏膜抗体产生的调控机制进行了探究，发现共生菌来源的Nod2配体能够促进以霍乱毒素为佐剂的唱腔黏膜抗体产生；其次，对共生微生物对胰岛素产生调控的进行了探究，发现共生菌来源的Nod1配体调控胰岛β细胞胰岛素的分泌进而促进血糖平衡；最后，我们探究了肠道共生微生物对肾上腺激素的调控作用，发现共生菌来源的Nod1配体作用于肾上腺嗜铬细胞进而调控肾上腺素的分泌促进“战斗或逃跑反应”。这些研究结果在多个组织水平对肠道共生菌对宿主生理活动调控机制进行了阐释，丰富了肠道微生物与宿主共生的分子机制。