LRRK2对囊泡运输的作用机制研究及对慢性肠炎的影响

LRRK2, the most important gene implicated in familial Parkinson's disease, was lately identified as a susceptibility gene in inflammatory bowel disease (IBD). The role of LRRK2 in IBD has started to be recognized, however its physiological function in pathogenesis of IBD commands more investigation. The proposal starts from our unpublished data of the identification of an interaction partner of LRRK2 and of abnormality of secreting vesicles in Paneth's cells in LRRK2 deficient mice. We propose to further investigate the molecular mechanism and physiological role of LRRK2 in regulating secreting vesicle in Paneth's cells. We will generate LRRK2 conditional knockout mice to examine whether LRRK2 deficiency in Paneth's cells will contribute to colitis. In brief, based on our interesting preliminary data, the proposal deploys various approaches to unveil the physiological role of LRRK2 and its implication in pathogenesis in IBD.

慢性肠炎是一种多发性、周期性免疫类常见疾病，与肠癌发生密切相关，目前尚无特效治疗方案。遗传型帕金森综合症的热点突变基因LRRK2最近被发现是慢性肠炎的敏感基因，然而LRRK2如何影响慢性肠炎发生的分子机理及病理机制还不甚清楚。本课题拟从与LRRK2互作的调控胞内囊泡运输的骨架蛋白和LRRK2基因缺失小鼠的帕内特氏细胞中分泌小泡的异常积累出发，研究LRRK2对细胞内小泡运输的功能，并探讨LRRK2缺失的帕内特氏细胞中分泌小泡的异常的相关机制。进一步，本课题将在体内利用LRRK2条件缺失性小鼠来研究在帕内特氏细胞中特异缺失LRRK2对慢性肠炎发生的影响。研究如取得成功，将为阐明LRRK2在慢性肠炎中的作用提供新的分子机制、为LRRK2成为肠炎临床治疗新靶点提供理论支持。

本项目拟研究炎症性肠炎易感基因LRRK2如何通过调控潘氏细胞中囊泡转运而影响肠炎的发生。本项目的成功开展不但揭示了LRRK2参与肠炎的发生的分子机制，而且揭示了一种肠道共生菌与宿主相互作用的新机制，即肠道菌调控宿主胞内囊泡转运为调控宿主的生理活动。..很多证据表明肠道菌对机体多种生理活动具有重要的调控作用，对机体健康非常重要，而目前对其中的分子机制知之甚少。 而炎症性肠炎的发生也常被认为是肠道菌与机体发现不良互作的反应。本项目的开展揭示了一种肠道菌对机体生理活动进行调控的新型生物学机制。 首先，本项目结合小鼠遗传学、细胞生物学等研究手段揭示了在潘氏细胞中LRRK2招募小GTPase蛋白Rab2a进而调控囊泡转运过程中的溶菌酶的分拣。LRRK2介导的溶菌酶分拣具有高度的底物特异性。在此基础上，利用无菌小鼠平台，我们发现肠道菌参与溶菌酶的分拣，通过机制研究我们揭示了肠道共生菌通过Nod2-LRRK2-Rab2a这一遗传学通路调控溶菌酶分拣的生物学现象，暗示了肠道共生菌可以通过改变宿主胞内囊泡转运改变宿主的生理活动这一新机制，这一现象是否具有更为广泛的生物学意义有待进一步研究。 ..本项目的开展具有较高的科学意义，首先，成功揭示了LRRK2参与炎症性肠炎发生的分子机制，这正是本项目的预期目标。而在此基础上，我们的研究工作又进一步揭示了即肠道菌调控宿主胞内囊泡转运的生物学机制。这个发现具有几点意义，1）我们发现了一条新的调控致密核心囊泡中货物分拣的生物学机制，2）我们发现了肠道菌可以影响宿主细胞内的货物运输新机制， 3）Nod2和LRRK2与炎症性肠炎发生相关，暗示了这一机制可能跟肠道稳态维持密切相关。相关论文作为封面文章发表在Nature Immunology上，该研究成果具有较高的影响力。其中项目承担单位为第一完成单位，项目申请人为最后通讯作者。