流感嗜血杆菌病理和感染的结构生物学基础

据WHO统计，每年全世界约有超过300万人次罹患由流感嗜血杆菌引起的严重疾病，如肺炎、脑膜炎等。在发展中国家，每年约有70万名5岁以下的婴幼儿死于该菌引起的疾病。流感嗜血杆菌的发病起源于该菌在上呼吸道与宿主细胞的结合，而介导该结合的蛋白就是该计划书的主要研究对象，Hia粘合素。Hia蛋白属于细菌自转子分泌蛋白家族。该家族是细菌中最大的毒素蛋白家族之一，遍布于多种医学病原菌。虽然该类蛋白如此重要，但我们对其分泌机制的理解却非常有限。该标书针对Hia蛋白，主要开展两方面的工作：1）解析Hia跨膜大片段（包括全长）结构，进一步理解细菌与宿主细胞相结合的机理，并以此指导设计以抑制细菌与人类细胞相结合这一新概念为基础的新型药物；2）在申请人提出的"Hia在外膜上的转运和合成可能需要D15蛋白的协助"的基础上，通过结构生物学和分子生物学的手段对假设进行论证，并希望在此基础上理解外膜蛋白的膜间合成机理。

根据WHO统计，每年有约14,700,000人死于由病原微生物引起的感染，是目前人类的头号杀手。申请人以流感嗜血杆菌为突破口，以结构生物学为主要研究手段，并与国内外医学和微生物学专家积极合作，力图在了解细菌与宿主细胞结合及进一步侵害的作用机理上能有所突破。其主要研究对象包括流感嗜血杆菌Hia, Hap粘合素和外膜蛋白合成通路。本研究组已报道Hia，Hap可以介导细菌和宿主细胞的结合，和细菌间形成微菌落。再此基础上， 本研究组通过分子置换法，成功解出流感嗜血杆菌Hap粘合素的结构（2.2Å）。 该结构揭示了一个前所未见的细菌聚集形式。Hap粘合素的C端的的SAAT结构域很像一个三棱镜。这个结构特征赋予了Hap一个非凡的能力：该分子能通过三棱镜的空间特性，发生自身多聚 。体现在细菌之间，就是通过Hap蛋白分子的SAAT功能域发生细胞间寡聚, 产生足够的范德华作用来调节和稳定的细胞间的相互作用，进而促进生物膜的形成。在结构生物学和其他生物学的证据支持下，本项目还提出了一个聚合/解聚合（polymerisation/depolymerzation)新模型／理论：病原菌能通过Hap间的聚合/解聚合，调节其本身与生物膜菌落之间的关系，使病原菌在宿主中能选择性的形成微菌落或侵略宿主。