具有三元杂环的哌嗪及高哌嗪衍生物的设计合成与正性肌力活性研究

通过多年对二氢喹啉酮类化合物的正性肌力活性研究，发现了一些正性肌力作用较国产米力农强的新结构类型化合物，尤其是含哌嗪或高哌嗪的4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉类衍生物是自行设计合成，具有新化学本体结构的化合物，具有强正性肌力活性。为了较深入地研究此类化合物的生物活性并阐明其构效关系，利用各种新药设计原理及方法，进一步设计合成新的含三元杂环的哌嗪或高哌嗪衍生物，通过体外生物活性试验，筛选出活性强且毒性小的几个化合物，评价其成为候选物的可能性，为研制具有自己知识产权的正性肌力药物、以解决目前国内外临床上尚无较理想正性肌力药物的局面而奠定前期基础。

在前期研究二氢喹啉酮类化合物正性肌力活性的基础上，为了较深入研究此类化合物的生物活性并阐明其构效关系，利用各种新药设计原理及方法，进一步设计合成了241个含哌嗪或高哌嗪的三元杂环4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉类新型化合物，利用朗根多夫（Langendorff）改良的家兔离体搏动心房灌流模型，进行了体外活性筛选，结合细胞毒性与影响心率试验，筛选出活性较好、毒副作用较小、对心率无明显影响的化合物，并进行了初步的药理作用机制研究。多数化合物具有较强的正性肌力活性，部分化合物的作用强度优于国产强心药米力农，甚至优于国外强心药维司力农。针对临床上治疗慢性CHF的治疗，本项目初步进行了负性肌力活性物的设计合成及活性筛选，并做了作用机制研究。目前国内外临床上尚无较理想正性肌力药物，本项目的研究结果为研制具有自主知识产权的用于治疗急性充血性心力衰竭(CHF)的正性肌力药物奠定了前期实验基础。到结题为止，已发表相关论文8篇(SCI)，培养了2名博士研究生和2名硕士研究生。