罗丹宁杂环衍生物的设计合成及其脂烯酰基载体蛋白还原酶（FabI）抑制活性研究

The emergence of the multidrug-resistant microbial pathogens like methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA), methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis(MRSE),and penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae(PRSP) represents an alarming threat to public health. Especially with the emergence of vancomycin-resistant Enterrococci(VRE), the utilization of most presently using antibiotics may become limited, and therefore, there is a pressing need for more effective and safe antimicrobial agents with a new mechanism of action. In this study, several series of compounds are designed and will be synthesized via a combination of rhodanine heterocycle and other structure moieties Their FabI inhibitory activity and Gram-positive and Gram-negtive antibacterial activities will be evaluated.The compounds screened out will be suffered the mechanism study of antibacterial action. The novel compounds identified from this research might be provided for the development of new antibacterial agents.

耐药菌的出现严重威胁着人类的健康，其中耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，特别是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，使现有的抗生素显得无能为力，临床上迫切需要具有新型作用机制、安全有效的抗菌药物。本项目旨在使用罗丹宁杂环衍生物与具有抗菌活性的药效基团进行组合，设计并合成多个系列化合物,以脂烯酰基载体蛋白还原酶（FabI）为靶点，再选择多种革兰氏阳性菌和阴性菌，测定其酶抑制活性及抗菌活性，从中筛选出几个新的先导化合物进行进一步抗菌机理研究。本研究成果将为抗菌药物的基础研究提供作用机理明确的新活性化合物，为开发出新的抗菌药物奠定基础。

新型抗菌药物的研发一直是药物化学领域里的一项重要内容，而诸多耐药菌的不断出现正逐渐削弱或降低临床已有抗菌药物的抗菌治疗效果，因此抗耐药菌药物的研究与开发具有非常重要的意义。近些年来，大量的研究发现4-噻唑烷酮是一个非常重要的生物活性结构，其C-2、N-3 和C-5 位可被各种取代基取代。衍生物罗丹宁是2-硫代-2,4-噻唑烷二酮，具有多种生物活性，其抗菌活性方面的研究也取得了很大的进展。查尔酮是一类开链黄酮类化合物，具有1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮的结构，此类化合物在很多方面都表现出极为优异的生物学活性。许多研究表明天然和人工合成的查尔酮类化合物中很多都有着较好的抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗血管增生和抗疟疾等生物活性。据文献报道，我们了解到氨基胍是一种非常重要的碱性活性基团,有着许多的生物活性，如：抗癌、抗菌、抗病毒等。基于以上分析，在前期研究工作的基础上，我们利用活性结构拼接以及电子等排原理，以脂烯酰胺基载体蛋白还原酶FabI为靶点，设计并合成了多个系列含罗丹宁杂环、氨基胍基团以及查尔酮结构衍生物的抗菌化合物。同时我们对所有的目标化合物进行了体外抗菌活性的初步评价，并选取了活性较好的几个化合物进行了体外细胞毒性的评价，并从中筛选出活性较好、毒副作用较小的抗菌化合物，进行了初步的药理作用机制研究。本课题的研究结果为研制具有自主知识产权的用于临床上治疗细菌、真菌以及耐药菌感染的抗生素药物奠定了前期实验基础，对耐药菌感染治疗药物的发展有重要的意义。到目前结题为止，已发表相关论文13篇(SCI)，培养了2名博士研究生和6名硕士研究生。