含卤高脂溶性2.5-二酮哌嗪衍生物的设计、合成及抗海洋生物附着活性研究

Total synthesis or modification of the active marine natural products by synthetic techniques is becoming a new manner to find non-toxic antifouling compounds in recent years. The introduction of alkyl groups will increase the lipophilicity of compounds and the altering of the positions or categories of functional substituents will change the bioactivity of derivatives. A few of previous studies by our group showed that 2,5-diketopiperazine derivatives obtained from marine organisms had strong anti-adhesion activities, and their anti-adhesion ability would be highly improved by the introduction of halo-contained aromatic groups substituted on the 2,5-diketopiperazine scaffold. Cooperated with organic chemistry, medicinal chemistry and chemical biological methods or techniques, and guided by the anti-adhesion bioassay screen models, this research is focusing on the design, synthesis and anti-adhesion activity of the derivatives derived from marine natural products of cyclic-dipeptides by the introduction of side alkyl groups and halo-contained aromatic groups substituted at the 3 or 6-position of 2,5-diketopiperazine scaffold, and protected at 1-position of nitrogen atom so as to avoid the formation of intermolecular hydrogen bonds. Based on these changes, a novel series of small molecules will be synthesized and used as a new class of non-toxic anti-adhesion agents. The impacts of the positions and categories of the halo-contained aromatic groups on the anti-adhesion activity of 2,5-diketopiperazine derivatives will be studied, and the structural-activity relationships will be also investigated for find new lead compounds. The method for the synthesis of some intermediates was optimized by using one-pot reaction, and the routes and conditions for the synthesis of the target derivatives will be also optimized in favor of developing an efficient, inexpensive and green antifoulants.

利用有机合成技术，对活性天然产物进行全合成或结构修饰，成为近年研究无毒防污剂的新思路。改善脂溶性和发掘功能基团是研究此类防污剂的两个重要内容。引入长脂肪烃基，能增加化合物的脂溶性；改变功能基团的位置、类别，能改变化合物的生物活性。本课题组前期研究表明，从海洋生物中获得的2,5-二酮哌嗪衍生物具有较好的抗附着活性，经卤代芳烃修饰后，衍生物活性明显增强。本项目旨在采用有机化学和药物化学方法，结合化学生物学技术，以2,5-二酮哌嗪为基本骨架，以抗藤壶幼虫和草苔虫幼虫附着活性筛选为导向，在骨架上引入长脂肪烃基和卤代芳基，研究卤代芳烃的取代位置、类型对高脂溶性2,5-二酮哌嗪衍生物抗附着活性的影响规律，研究构效关系，发现新的先导结构；同时对多个中间体采用一锅法合成，提高产率降低生产成本，并优化目标物的合成条件，结合毒性研究，为研制一类新型高效价廉的、环境友好型抗污剂奠定基础。

生物污损严重损害海洋经济活动，腐蚀是安全问题、经济问题、也是生态文明问题，海洋生物污损防护对我国发展海洋经济及一带一路战略具有重要影响与意义。由于重金属（如锌，铜等）防污剂通过杀死附着污损生物来达到防污目的，严重破坏海洋生态平衡，引发生物变异及危害人类健康等，导致从上世纪80年代末开始，被相继禁用或限用，因而寻找和开发高效无毒抗污剂迫在眉睫。基于药物化学研究方法，以2,5-二酮哌嗪为骨架，用（含卤）芳烃和长链脂肪烃基对其进行结构修饰，研究长脂肪链、卤代基的取代位置、类别对化合物抗附着活性的影响规律，研究构效关系，发现新的抗附着先导化合物，为进一步开发新型环境友好型的高效防污剂提供理论指导和现实帮助。在三年的研究中，我们发现在哌嗪环的3位用4-氯苯甲醛修饰时，目标物对藤壶（IC50 = 1.6 μg/ml）和草苔虫（IC50=3.1 μg/ml）的附着均具有强的抑制作用。但研究也表明，用2-氯苯甲醛修饰的目标物（IC50 = 3.2 μg/ml）只对藤壶附着具有较强的抑制作用，而用3,4,5-三甲氧基苯甲醛修饰的目标物（IC50 = 2.3 μg/ml）只对草苔虫的附着有较强的抑制作用。对合成的一系列脂肪侧链取代的衍生物抑制草苔虫幼虫附着的研究表明，正丁基取代的目标物活性最好，随着碳链长度的增长，化合物的活性降低，并呈现抑制率与浓度梯度的依耐关系。同时在哌嗪环6-位取代的甲氧基苯基中，甲氧基取代的位置与活性显示一定的关系规律（间>对>邻），比如在哌嗪环3-位有丁基取代时，目标物的抑制强弱顺序为间（0.96 μM）>对（1.3 μM）>邻（2.9 μM）。在实验过程中发现，在最大浓度（50 μM）条件下并不导致任何幼虫死亡，说明该类衍生物可能无毒或低毒。这些研究表明，1）通过对活性化合物的结构修饰来寻找具有无毒抗污活性的物质具有现实的可行性；2）在衍生物中引入含卤素的基团，或通过引入基团改善衍生物的脂溶性是可以提高目标物的抗污活性。这项研究的结果可以为以2,5-二酮哌嗪为骨架的后续修饰或其它骨架基团的结构衍生具有重要的理论指导与现实意义。