分子模拟研究金属有机骨架材料与蛋白质的相互作用机理

The past decade has seen a new class of high-profile porous materials known as metal-organic frameworks (MOFs). Due to the unique properties, including ultra-high surface area and porosity, uniform pore apertures, structural and functional tenability, MOFs have been acknowledged as ideal candidates for capture, storage, and/or delivery applications, in particular for gas-storage and separation. Recently, MOFs show great potential for use in biological and biomedical fields, such as drug delivery/release, cell imaging, enzyme catalysis, disease diagnosis and therapy, and crime-scene investigation. The underlying interaction mechanism of MOFs with biomolecules is yet to be clarified however. Developments and applications of MOFs still remain challenging endeavors, and researchers in various fields such as chemistry, biology, and material science need to work together to overcome such obstacles. Through molecular simulation, this proposal plans to investigate MOF functions as molecular chaperones for protein folding, regulation of protein structure and function via encapsulation within MOFs, and self-assembly of MOF/protein composites. A database of force field parameters suitable for self-assembly simulations of MOFs will be developed and published as well. This work aims to unveil the mechanism for the influences of MOF pore aperture, surface modification, and structural assembly on protein encapsulation, and to lay a theoretical foundation for rational design of MOFs and their biological and biomedical applications.

金属有机骨架材料（MOF）是近十年来备受瞩目的一种新型多孔材料。由于其超大比表面积和孔隙率、孔径均一、结构和功能可调等特性，使其可作为理想的主体对客体分子进行捕获、存储及转运，尤其在气体存储和分离方面具有优异性能。最近，MOF在生物医学领域也展现出了巨大的潜在应用价值，比如药物缓释、细胞成像、酶催化、疾病诊断与治疗、刑事侦查等。但 MOF与生物分子之间的相互作用机制尚不明确，其研发和应用在科学上仍存在相当大的挑战，亟待化学、生物、材料等各领域的科学家进行合作。本申请项目拟利用分子模拟方法，研究MOF材料对蛋白质折叠的分子伴侣作用，MOF封装对蛋白质结构和功能的调控以及MOF/蛋白质复合体的自组装行为，并开发适用于MOF自组装模拟的力场参数数据库，旨在从分子水平揭示MOF孔径、功能化修饰以及自组装行为对蛋白质封装的作用机理，为金属有机骨架材料的理性设计及其在生物医学领域的应用奠定理论基础。

金属有机骨架材料（MOF）在生物技术应用方面潜力巨大。本项目围绕MOF与蛋白质相互作用的分子机理开展相关研究，包括金属螯合作用的分子建模、蛋白质模拟的参数选择和评价、蛋白质结构和功能预测、蛋白质在MOF孔穴的折叠等，为MOF与生物分子互作机制的研究奠定了理论基础。. 1) 提出了一种利用隐式溶剂和模拟退火的分子模拟策略，用以研究M2L4金属纳米笼的自组装及其对C60和C70富勒烯客体分子的竞争包埋。自组装的主要驱动力为金属配位作用和π−π堆叠，且遵循最小势能原则。金属纳米笼对富勒烯的选择性包埋可利用平均力势（PMF）计算进行解释。. 2）对水合自由能（ΔGhyd）计算的修正策略和氢原子水合自由能ΔG*(H+)不同实验值参考值的分析发现：不进行修正时，ΔGhyd的计算结果与基于ΔG*(H+)=-254.2 kcal/mol的实验值匹配；利用加尔瓦尼（Galvani）界面能进行修正后的ΔGhyd与基于ΔG*(H+)=-262.4 kcal/mol的实验值一致；利用离散溶剂效应修正后，ΔGhyd与目前认为较为准确的基于ΔG*(H+)=-265.9 kcal/mol的实验值最为接近。该结果对不同实验值之间的差异进行了合理化解释。. 3）分子对接对beta-环糊精与客体分子结合强度的预测精度与计算成本较高的PMF计算相当，但二者均不能正确预测主客体结合强度的实验观测值。alpha-环糊精与相似客体分子结合强弱的差异可从主客体间电荷转移、氢键和偶极矩的相对朝向三个方面进行解释。. 4）中性氨基酸侧链的水合自由能（HFE）的计算与所用的水模型关系不大，加尔瓦尼（Galvani）界面能的修正，可消除水模型导致的带电氨基酸的HFE差异。所有测试的水模型均高估了氨基酸的扩散系数。所有测试力场预测氨基酸分配系数的RMSE为0.4−1.3个log单位，Amber ff94系列参数效果最好，SMD模型的量化计算精度一致。. 5）从纯水到高蛋白浓度模拟体系，体系的粘度增加了7-9倍，与体内NMR观测一致。生理浓度下，蛋白质的平动扩散与体外稀释环境相比减慢了30%，而旋转扩散减慢了80-95%，与实验观测和体系粘度的增加一致。蛋白质在高浓度环境下结构似乎更稳定。200纳秒的副本交换动力学模拟没有观测到模型蛋白Trpcage在IRMOF-74-V孔穴中的折叠行为。