中国人特发性肺动脉高压致病基因BMPR2突变谱及其调控机制研究

特发性肺动脉高压（IPAH）是一种死亡率很高的疾病，其临床特征是以肺小动脉的原发增生性病变所致的肺动脉压持续增高为特点。骨形成蛋白受体2（BMPR2）基因是IPAH最重要的致病基因。目前已经在不同种族的约10%-40%的IPAH患者和约50%的家族性PAH（FPAH）患者中发现了BMPR2外显子存在突变，但没有启动子区突变的报道。我们的前期研究首次在1例FPAH先证者中发现BMPR2基因启动子区上游存在G-669A杂合突变，该突变导致基因转录活性降低并使sp3转录因子结合位点消失。BMPR2基因启动子区突变导致肺动脉高压在世界上尚属首次报道。本研究拟在前期研究工作的基础上继续扩大PAH患者样本量的收集并构建国人PAH患者的BMPR2基因突变谱。同时对BMPR2基因启动子区结构和功能进行深入研究，初步阐明启动子区突变导致肺动脉高压的分子机理，为特发性肺动脉高压的发病机制提供新的重要理论依据。

肺动脉高压（Pulmonary Artery Hypertension，PAH）是一种死亡率很高的疾病，其临床特征是以肺小动脉的原发增生性病变所致的肺动脉压持续增高（静息状态下>25 mmHg或运动状态下>30 mmHg）为特点，其主要致病基因是TGF-beta超家族成员-BMPR2基因。本课题在前期研究结果的基础上，扩大了PAH患者样本的收集，成功构建国人PAH患者的BMPR2基因突变谱，为将来肺动脉高压的分子诊断积累了宝贵的数据。同时对BMPR2基因启动子区结构和功能进行深入分析和研究并初步阐明启动子区突变导致肺动脉高压的分子机理，为特发性肺动脉高压的发病机制提供新的理论依据。此外我们在国际上首次发现NEXN基因是肥厚型心肌病的新的致病基因，在2例肥厚型心肌病先证者中各发现一个错义突变（Q131E和R279C），功能研究发现2个突变均会造成NEXN蛋白定位错误，且Q131E突变会导致alpha-actin与NEXN蛋白结合能力降低。