可序贯式递送药物的新型Core-Satellite纳米系统抗肿瘤血管生成和血管生成拟态的研究

“Combo” nanosystem that enables co-delivery of multi-modal therapeutics for efficient and targeted cancer therapy is one of the hottest field in nanomedicine research. However, the development of sequential delivery system is urgently required when the targets of the therapeutics locate in the extracellular and the intracellular compartment of tumor cells, respectively. In this proposal, a new Core-Satellite nanosystem is smartly engineered for sequential drug delivery. The nanosystem is super-sensitive (< 3 min) to the pH of tumor microenvironment, which triggers the rapid drug release for extracellular target and thereafter quick charge conversion (< 3 min) for uptake by tumor cells for intracellular target therapy. Both the accuracy and the efficiency of the first- (extracellular target) and second- (intracellular target) order drug delivery are remarkably superior to those reported in the literature. Using melanoma as model, the Core-Satellite nanosystem can well combine the antiangiogenic and anti-vasculogenic mimicry (VM) cancer therapy, and break through the resistance limitation of clinic antiangiogenic agents due to the VM. Our innovative investigation will provide new theoretical ideas and guidance in the development of sequential drug delivery system, and novel antiangiogenic, and anti-VM therapeutic strategy.

抗肿瘤联合治疗纳米递送系统是当前纳米药物研究的热点领域。然而，当联合递送的药物的作用靶点分别位于肿瘤细胞内和细胞外时，则须发展可序贯式递送药物（sequential drug delivery）的纳米系统。本项目在前期工作基础上，构建新型可序贯式递送药物的核-卫星（Core-Satellite）纳米系统，该系统具有肿瘤微环境pH快速响应（< 3 min）和电荷快速“转换（conversion）”（< 3 min）的特性，药物分级递送的准确性和效率显著优于已有文献报道。以黑色素肿瘤为模型，该系统可将抗血管生成治疗和抗血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）治疗有机结合，有效克服临床肿瘤抗血管生成药物因VM导致治疗抵抗的限制。本项目构建的核-卫星纳米系统可为序贯式纳米药物递送系统的设计提供借鉴，相关研究国内外未见报道，具有很高的创新价值。

当前，以肿瘤血管生成为靶点的治疗是肿瘤基础和临床研究中最活跃和最富成效的领域之一。然而临床实践表明，这些药物延长患者生存期的作用仍非常有限。研究揭示，肿瘤组织对抗血管生成药物治疗抵抗是导致其临床疗效欠佳的主要原因，而肿瘤血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）在介导抗血管生成药物治疗的抵抗中起重要作用。VM对传统化疗和放疗不敏感，已有的抗血管生成药物通常不仅没有作用，相反还会进一步诱导肿瘤加速形成更多VM。寻找一种有效的抗血管生成和抗VM的联合治疗策略，在抗肿瘤血管生成的同时抗VM形成，有望克服临床肿瘤抗血管生成药物因VM导致治疗抵抗的限制，增强抗肿瘤疗效。本项目创新性设计构建了一种可序贯式递送药物的新型核-卫星（Core-Satellite）纳米系统，以实现肿瘤抗血管生成和抗VM靶向联合治疗。..核-卫星纳米系统（162.9 nm，zeta电位0.1 mV）由中间的PEG修饰的核（Core）纳米粒（装载达沙替尼）和外周的PEG修饰的卫星（Satellite）纳米粒（装载SU5416）通过共价键（马来酰亚胺-巯基）组装而成。其中核纳米粒装载达沙替尼（粒径83.9 nm，zeta电位26.3 mV，载药量1.6%），卫星纳米粒装载SU5416（粒径24.8 nm，zeta电位0.9 mV，载药量1.2%）。卫星纳米粒可在弱酸性（pH 6.5-6.8）的肿瘤微环境中快速崩解，释放SU5416，抑制肿瘤血管生成。卫星纳米粒崩解后，系统的滑动界面位移至近正电荷核纳米粒的表面，电荷由中性快速“转换”为正电位（35.6 mV），并通过电荷吸附介导的内吞作用将载达沙替尼核纳米粒导入肿瘤细胞，抑制VM。与各对照组相比，核-卫星纳米系统体内抑制B16F10黑色素肿瘤生长的作用最强，肿瘤组织微血管密度和VM密度最低。该系统将肿瘤抗血管生成治疗和抗VM治疗有机结合，在抗肿瘤血管生成的同时抗VM形成，有效克服临床肿瘤抗血管生成药物因VM产生治疗抵抗的限制。本项目构建的核-卫星纳米系统可为纳米技术肿瘤抗血管生成治疗和抗VM治疗的基础研究和临床转化应用提供新的理论思路和指导，也可为序贯式纳米药物递送系统的设计提供很好的借鉴。