PP2Acα通过EGFR调控银屑病中表皮细胞过度增殖的作用和机制研究

Psoriasis is a common disease which seriously endangers human physiological and mental health. The underlying pathogenenic mechanism of psoriasis remains to be eluciated. The over-proliferation of keratinocytes is a typical pathological phenomenon related to psoriasis. PP2A is one of the important phosphatase to maintain the normal phosphorylation level of the human body, and PP2Ac alpha is the alpha subtype of PP2A C subunit, which maintains the function of the catalytic activity of PP2A. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a receptor protein of EGF, which is activated by phosphorylation form (p-EGFR) to regulate the downstream signaling pathway to promote the proliferation of epidermal cells. In the previous study, the proliferation of epidermal cells in PP2Acα keratinocyte conditional knockout mice was increased pathologic characteristics similar to psoriasis. Our pretest results showed that PP2Acα can directly bind to EGFR, negatively regulate EGFR phosphorylation and epidermal cell proliferation. The aim of this study is to further investigate the effect of combination of them on epidermal cell proliferation and downstream signaling pathway of EGFR by method of molecular biology technology in cell lines, epidermal primary cells, knockout animals and clinical samples, so as to provide new ideas for the treatment of psoriasis.

银屑病是一种严重危害人类生理、心理健康的常见疾病，发病机制尚不明确，表皮角质细胞过度增殖为其典型病理现象。丝苏氨酸蛋白磷酸酶2A（PP2A）是调节细胞蛋白酸化水平重要的磷酸酶之一，其催化亚基PP2Acα，维持PP2A全酶催化活力的功能。表皮生长因子受体（EGFR）通过磷酸化激活（p-EGFR）进而调控下游信号通路促进表皮细胞增殖。前期研究发现：表皮角质细胞条件性PP2Acα敲除小鼠中表皮细胞出现类似银屑病病理特征的增殖水平增加；PP2Acα能与EGFR直接结合，负性调节EGFR的磷酸化和表皮细胞增殖；目前，PP2Acα通过EGFR调控银屑病表皮细胞过度增殖相关研究未见报道，本项目拟应用基因敲除模式动物,从离体、在体以及临床水平进一步研究两者结合对银屑病表皮细胞异常增殖的影响和机制为银屑病的治疗提供新的思路。

蛋白的磷酸化是机体信号传导的重要方式。表皮生长因子受体（EGFR）通过磷酸化激活（p-EGFR）进而激活器下游信号通路引起细胞过度增殖在银屑病中发挥关键作用。丝苏氨酸蛋白磷酸酶2A（PP2A）是调节细胞蛋白酸化水平重要的磷酸酶之一，其催化亚基PP2Acα（PPP2CA基因编码），维持PP2A全酶催化活力的功能。.本研究从PPP2CA表皮条件性敲除转基因小鼠模型入手，结合体外细胞实验、临床样本验证，从多个维度对PPP2CA银屑病典型病理症状表皮角质细胞过度增殖，进行了深入探究。通过对敲除小鼠皮肤组织的病理学检测发现：敲除小鼠皮肤组织相比对照小鼠，表皮层显著增厚，呈现一定程度的炎症浸润，为典型的银屑病样病理特征。结合数据库信息以及银屑病临床样本的病理学分析，进一步证明在银屑病皮损组织中相比非皮损区域PPP2CA的基因表达水平和蛋白表达水平发生显著性降低。据此我们提出初步结论：PPP2CA在皮肤组织中的降低可能是银屑病发生的重要因素。后续通过离体细胞株以及小鼠模型组织的进一步研究证实：PPP2CA的缺失可以引起AKT、EGFR以及mTOR的磷酸化水平增加，从而激活EGFR/AKT/mTOR信号通路，导致表皮过度增殖。本研究首次提出PPP2CA在银屑病中发挥的关键作用，同时对其发挥作用的机制进行了探究和阐述。在本项目的资助下，对PPP2CA对皮肤炎症浸润以及皮肤组织老化中的作用也进行了探究，为下一步研究打下良好基础。.在项目资助期间，本人共发表SCI收录 论文3篇，申请并授权国家发明专利1项，协助培养硕士研究生1名。.