基于肽类树状大分子的多功能集成载药系统的研究

针对目前癌症化疗面临的肿瘤细胞易产生耐药性、化疗药物毒副作用大和疗效差等问题，设计构建能同时装载多种抗肿瘤药物，并且针对肿瘤组织不同靶点，具有特异性靶向和细胞内环境响应的多功能集成抗肿瘤药物传递系统。以生物相容性良好的肽类树状大分子为载体，通过化学键合、物理包裹、超分子自组装等方式，构建同时具有长循环、靶向以及智能释放的新生血管生成抑制剂/血管阻断剂与抗肿瘤药物联用和多药耐药逆转剂与抗肿瘤药物联用的两类多功能集成载药系统，克服癌症化疗面临的诸多问题。通过项目的实施，提出肽类树状大分子多功能集成载药系统的设计原理，建立集成载药系统的构建技术与方法，揭示集成载药系统协同治疗癌症的原理及作用机制，获得具有我国自主知识产权的肽类树状大分子及其多功能集成载药系统，为研发具有临床应用价值的高效肽类树状大分子抗肿瘤药物控释系统奠定基础。

本项目圆满完成了研究计划，达到了预期目标，取得一系列研究成果。设计与构建了一系列具有长循环/靶向以及弱酸、酶等肿瘤微环境响应功能的树枝状多肽（PD）纳米载药递送系统，并建立了相应的精确可控的合成技术与方法；发现并确证了酶作用下键合药物的断裂位点，实现了维持药物分子结构完整性的精确释放；揭示了PD纳米载药递送系统长循环及胞内快速释放的影响因素和调控规律，为解决载药递送系统的血液稳定性与肿瘤组织/细胞的高蓄积这一矛盾，提供了新的思路和设计理念。于国际上首次发现了特定端基的线型多肽与肽类树状大分子能发生“协同自组装”现象，研发了具有肿瘤组织高渗透及肿瘤细胞定点释放等功能的药物递送系统；通过分子设计与有序超分子构筑，成功实现了血液长循环、靶向识别与富集、肿瘤微环境响应、受体介导细胞侵染、亚细胞靶向以及对核定点释放等多级生理屏障突破的肿瘤特异性侵染模式，发展了基于肽类树状大分子的仿病毒纳米药物递送系统的研究。建立了以无机纳米粒子为模板诱导功能化树状大分子有序组装的方法，成功将低代数树状大分子的基因转染效率提高了50,000倍，实现了示踪、监控基因表达的全过程；设计构建了多重生物响应的靶向基因递送系统, 成功介导抑癌基因p53抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡，仿病毒囊膜使肿瘤部位的基因表达水平提高2个数量级以上，发展了仿病毒基因高效递送系统。开创了氟功能化肽类树状大分子的研究方向，构建了DNA/siRNA的高效递送系统，并显著增加了肿瘤组织的蓄积；实现了肿瘤的高渗透性，抑制了原位乳腺癌生长，及肺与肝的转移；构建了能同核负载氧和光敏剂的纳米递送系统，解决了肿瘤低氧环境的氧供、氧分子扩散、光敏剂低穿透能力等PDT治疗的难题，促进光动力治疗的发展。于国际上率先发明了以色氨酸吲哚环为功能基团的树状多肽抗肿瘤药物，揭示了树状大分子的色氨酸残基与核酸的超分子功能倍增效应，开创了治疗型树状多肽药物这一新的研究方向。