肽类树状大分子的聚合物功能化及其环境响应性药物控释系统的研究

Breast cancer is one of the biggest problems to women's health. However, current chemotherapeutic agents are largely limited by low therapy index, high side-effects to healthy tissues and (MDR). Nnanoscale drug delivery systems have been extensively evaluated as anticancer therapeutics and hold promising in cancer therapeutic efficacy. In our previous studies, polymeric nanomaterials based on peptide dendrimer and N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymers have showed great potential as drug/gene delivery and imaging probes for cancer therapy and diagnosis. In this project, multifunctionlized peptide dendrimer-polyHPMA hybrid will be designed and prepared as nanoscale and multi-stimuli drug delivery systems for therapies of breast cancer. The contents of this project included three parts: 1) the design and preparation of environmental response and nanoscale drug delivery systems, 2) the studies on the anticancer efficacy and the possibility to overcome MDR, and the relationship between the results and compositions of drug delivery systems, 3) the studies on biocompatibility of the drug delivery systems. Our prepared drug delivery systems will be possible to achieve 1) targeted delivery of drugs cancer cells/tissues and showed much higher penetration, 2) co-delivery of one or two drugs for combination therapy, 3) the degradation of the drug delivery system, 4) possibility to overcome drug resistance problems and 5) real-time read on the in vivo efficacy of a therapeutic agent. The studies will overcome some bottle-neck problems to preparation of multifunctional nanoscale drug delivery systems with therapeutic efficacy and good biosafety. This targeted strategy will contribute to the development of drug delivery systems entranced into clinical application.

针对目前乳腺癌化疗面临的化疗药物毒副作用大、疗效差和多药耐药性（MDR）等问题，立足我们在药物控释领域和纳米生物医用材料领域的长期积累，融合纳米药物控释系统的国际前沿，结合肽类树状大分子和HPMA聚合物的特点，优势互补，以有机合成，可控聚合等手段，构建同时具有长循环、肿瘤高靶向和肿瘤组织高渗透性的、环境响应的、多药联用的、具有纳米尺度的可降解多功能药物控释系统，克服乳腺癌化疗面临的诸多问题。通过项目的实施，提出肽类树状大分子的聚合物化的设计原理和方法，突破二者杂化的多功能药物控释系统的构建的技术瓶颈；建立既具有高效抗肿瘤效果的，又具有良好生物相容性的多功能药物控释系统的构建技术与方法；揭示多功能药物控释系统协同治疗乳腺癌以及克服或逆转MDR的原理及作用机制；获得具有我国自主知识产权的、用于乳腺癌治疗的多功能药物控释系统，为研发具有临床应用价值的高效、安全的抗肿瘤药物控释系统奠定基础。

针对目前乳腺癌化疗面临的化疗药物毒副作用大、疗效差和多药耐药性（MDR）等问题，本项目以肽类树状分子和聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为基础，构建了一系列基于肿瘤环境响应的大分子—药物/显影剂偶联物纳米载药系统和MRI分子探针。通过对低代数的、生物安全性良好的球形肽类树状分子进行大分子化，增大纳米尺寸和调节分子结构，实现了其血液长循环、高稳定性和环境响应释药、显著提高分子探针弛豫效率、以及纳米递送系统低毒副性的目的，解决了目前大多数纳米载药系统和MRI分子探针存在的部分问题。揭示了聚HPMA载药系统的分子组成和结构等与其高效、安全性之间的关系与规律，提出了可控构筑环境响应的、分子结构可控的、分子量较高的聚HPMA—药物偶联物纳米载药系统的新思路和新方法。特别是研制了分子量为100 kDa左右的大分子给药系统，其可降解为低分子量（MW<50kDa）片段，该类给药系统相对于临床试剂，其4T1乳腺癌效果显著提高，抑瘤率为2倍以上。解决了分子量较低的聚HPMA载药系统抗肿瘤效果差、分子量较高的聚HPMA载药系统不可降解而致使体内毒性、以及分子量和分布可控性差的问题，为高效、安全的聚HPMA纳米载药系统的研究奠定了基础。本项目进一步研究光动力给药系统对耐药肿瘤细胞有效的作用机制以及是否存在与顺铂联用治疗耐药肿瘤的理论依据，我们着重于探索PDT给药系统能有效控制耐药恶性肿瘤的一些分子机制，并研究这些机制是否能为将PDT给药系统和顺铂药物联用提供理论基础，从而借助给药系统的优势实现将PDT和顺铂化疗这两种治疗手段联合应用来解决恶性肿瘤多药耐药的问题。本项目以第一/通讯作者发表SCI论文21篇，获得中国发明专利3项，参与英文编制3部。