抗β1-肾上腺素受体自身抗体致心律失常的作用及其电生理机制

心律失常是一种常见的心血管疾病，严重时可危及生命。尽管防治手段已有很大改进但仍有部分心律失常患者的治疗效果不十分理想，提示可能还有其它未知发病因素的参与。本研究组在前一个国家自然基金的研究中意外发现，抗β1-肾上腺素受体细胞外第二环抗体（β1-AA）可能有致心律失常的作用。本课题在已有研究的基础上，以纯化的β1-AA作为研究工具，观察该抗体引起正常大鼠或心衰大鼠心律失常的直接效应和/或长期效用；用微电极技术观察β1-AA能否诱导健康大鼠乳头肌产生后除极和触发激动及其对动作电位时程的影响；利用膜片钳技术观察β1-AA对健康大鼠心肌细静息电位、动作电位时程、L型钙电流、延迟整流钾电流、钠钙交换电流以及对豚鼠心肌细胞内向整流钾电流的影响。本研究拟从整体、组织和细胞水平系统阐明β1-AA致心律失常的作用效应及类型分析，从而加深对β1-AA阳性的心律失常发生过程中自身免疫机制的理解。

已有的研究发现在多种心血管疾病患者血清中存在有高滴度的针对β1肾上腺素受体（β1-adrenergic receptor, β1-AR）细胞外第二环功能表位肽段的自身抗体（β1-adrenoceptor autoantibody，β1-AA），该抗体发挥类受体激动剂样效应，是一种潜在的损伤因子，但其与心律失常易感性的关系尚不清楚。本课题以纯化的β1-AA和β1-AA单克隆抗体作为研究工具，建立长期被动免疫模型和急性模型，观察β1-AA在体存在是否可以诱发心律失常；用微电极技术分析β1-AA对健康大鼠/豚鼠乳头肌动作电位时程的影响；利用膜片钳技术探讨β1-AA致心律失常的电生理机制。结果显示，β1-AA在体可通过β1-AR途径诱发健康大鼠及心衰小鼠发生心律失常，并导致QT间期的延长，而心电图结果表明，其类型主要以室性心律失常为主；离体实验发现，β1-AA可诱导豚鼠/大鼠乳头肌发生触发激动和延迟后除极；膜片钳的结果表明，β1-AA可导致大鼠心肌细胞膜静息电位的减小和动作电位时程的延长，延迟整流钾电流（Ik1）和瞬时外向钾电流（Ito）的减弱，心肌细胞膜L型钙电流（ICa-L）的增强及钠钙交换电流（INa-Ca）的减弱。综上所述，本课题从整体、组织和细胞水平阐明了β1-AA与心律失常发生的因果关系及其相关电生理机制，为临床上β1-AA阳性心律失常患者的治疗提供了实验依据。