阳离子聚合物特异性活化Th1免疫反应用于肿瘤的免疫治疗研究

Bioactive polymers can influence the functions of the related tissues, cells and biomolecules. Theoretically, bioactive polymers may alter the pathogenesis of certain diseases via this property, resulting in a therapeutic effect to the diseases. By combining the disease-modification functions of the polymers, their macromolecular properties and the advanced polymer synthesis technics, we can develop more controllable therapeutics than traditional small molecular drugs. In the previous studies, we found that cationic polymers could promote the Th1 immune reactions via Toll-like receptor 4 and influence the pathological processes of some diseases. It is known that cancer have extraordinary immune-evading ability that is mainly because of the significant dysfunction of the Th1 responses in tumor microenvironments. Additionally, polymers have an identified tumor-targeting ability due to the EPR effect. It means that cationic polymers may serve as a targeting activator of the Th1 responses in tumor microenvironments, destructing the immune-evading ability of the tumor and reconstructing the immune attack of the body. Base on these hypothesis, we plan to perform studies to examine the therapeutic effects of cationic polymers on cancer, the possible factors that influence the polymer's activity and the possibility to use cationic polymers as a novel caner therapeutics.

生物活性高分子可以通过其自身的活性结构域影响与之结合的组织、细胞和生物分子的功能。理论上，聚合物的这一功能会影响具体的病理学过程，从而具有药物治疗的作用。同时，将该作用与高分子材料自身的特点相结合，运用高分子科学成熟的合成修饰技术，可获得相对于小分子药物更为可控的疗效。申请人的前期研究发现，阳离子聚合物可通过Toll-like Receptor 4激活机体的Th1免疫反应，干预某些疾病的发病过程。肿瘤具有强大的免疫逃逸能力，其关键原因之一是肿瘤微环境中的Th1响应被严重削弱。高分子因EPR效应而具有明确的瘤组织靶向能力。因此，阳离子聚合物理论上可以靶向提高肿瘤微环境中的Th1免疫反应，从而抑制肿瘤的免疫逃逸，激活机体对癌细胞的免疫杀伤能力。本项目拟就上述内容立项研究，确定阳离子聚合物的肿瘤免疫治疗效果，阐明影响其活性的关键因素，探讨阳离子聚合物作为新型肿瘤治疗药物的可能性。

生物活性高分子（阳离子聚合物）可通过Toll-like Receptor 4激活机体的Th1免疫反应，干预某些疾病的发病过程。肿瘤具有强大的免疫逃逸能力，其关键原因之一是肿瘤微环境中的Th1响应被严重削弱，而高分子因EPR效应而具有明确的肿瘤组织靶向能力。因此，阳离子聚合物在理论上可以靶向提高肿瘤微环境中的Th1免疫反应，从而抑制肿瘤的免疫逃逸，激活机体对癌细胞的免疫杀伤能力。本项目基于上述内容来确定阳离子聚合物的肿瘤免疫治疗效果，阐明了影响其活性的关键因素，探究了阳离子聚合物作为新型肿瘤治疗药物的可能性。. 我们首先通过体内和体外实验证明阳离子聚合物能够重塑TAM表型即促进IL-12的表达。通过抗体中和实验以及TLR-4敲除等方法来阻断TLR-4受体信号，阳离子聚合物失去重塑TAM表型的功能。我们发现阳离子聚合物具有良好的抗肿瘤能力，并使Th1细胞和NK细胞在肿瘤组织大量聚集，抑制肿瘤血管的生成，延长荷瘤小鼠的生命周期。. 接着，体内和体外实验证明阳离子聚合物通过TLR-4信号使MDSCs具有抗肿瘤表型并抑制MDSCs对T细胞增殖的免疫抑制效应。我们还发现阳离子聚合物能降低MDSCs在骨髓、外周血、脾脏，肿瘤组织内的积累，提高T细胞介导的抗肿瘤能力，具有显著的抗肿瘤效应。最后，TLR-4缺失后阳离子聚合物失去其抗肿瘤效应。. 上述结果为将阳离子聚合物应用为新型抗肿瘤药物提供理论依据，并为抗肿瘤药物的研发提供一类全新的候选药物分子，同时也为生物活性材料的研究探索新的研究领域和应用方向。. 另外，以该项目研究中材料与生物系统相互作用的研究发现为基础，并利用该项目中发展出的一系列技术手段，我们拓展了相关研究。其中包括我们发现，某些化疗药物可通过引起肠溶物泄露和主动上调TLR4加剧其毒副作用，以及我们还研究了由环境颗粒污染物所诱发的肺部病变的新机制。