自组装表位疫苗用于肿瘤免疫治疗

Immunotherapy is a promising and tumor-specific strategy to treat cancer. Recently, antigen epitopes based novel vaccines attract numerous attention in tumor immunotherapy. However, the immunogenicity of epitope is weak due to its low molecular weight and simple chemical structure. In addition, epitopes are easily degraded in vivo, which leads to weak immune responses and unsatisfactory tumor inhibition efficiency. In this project, we plan to design and develop novel epitope vaccines by using chemical modification and self-assembly technology to improve the immunogenicity and antigen-specific cellular immune response of epitopes. The vaccine will be obtained by covalently conjugating epitope to self-assembling small molecular peptides or PEGylated polypeptide copolymers. In aqueous solution, the epitope-conjugated polypeptide would assemble into nanoscale structures and even hydrogels. Studies including the ability of epitope vaccine to induce strong cellular immune response, the signaling pathway, the antitumor efficiency and safety would be performed to confirm the superiority of epitope vaccine. All these studies will help to develop a new strategy for preparing epitope vaccine and efficient vaccine vectors, which would certainly advance the development of personalized tumor vaccines and cancer immunotherapy.

免疫治疗作为一种特异性治疗手段在肿瘤治疗领域显示出良好的前景。近年来，抗原表位作为一种新型肿瘤疫苗，在肿瘤个性化免疫治疗领域受到极大关注。然而，表位肽分子量小，化学结构简单，导致其免疫原性弱，在体内容易被降解，无法诱发足够强度的免疫反应，抑瘤效果不明显。本项目拟通过化学修饰和自组装技术设计、构建新型表位疫苗，提高表位免疫原性和特异性细胞免疫反应。将表位以共价键的方式连接到能够自组装的小分子多肽或聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物上，在水溶液中键合体组装成为具有纳米结构的溶液或水凝胶疫苗。考查新型表位疫苗激起细胞免疫应答的能力，阐明体内发挥作用的相关信号通路，评价其安全性与肿瘤免疫治疗效果，验证表位疫苗的优越性。通过本项目的研究，开发表位疫苗制备技术和有效的组装载体，促进个性化肿瘤疫苗和肿瘤免疫治疗的发展。

免疫治疗已经成为临床肿瘤治疗的主要手段之一。疫苗是激活抗肿瘤免疫反应的重要方法。本项目针对抗原肽疫苗免疫原性的关键科学问题，采用化学修饰和超分子组装技术，制造了多种新型纳米多肽疫苗。将肿瘤抗原表位以共价键的方式连接到能够自组装的小分子多肽，在水溶液中自发组装成为具有明确纳米结构、宏观表现为水溶液或水凝胶的可注射疫苗。这种超分子化学组装技术可以普适性的应用于制造二价和三价疫苗，希望激活强度更高、范围更大的T细胞免疫反应。与裸多肽疫苗相比，纳米疫苗被抗原呈递细胞的包吞和呈递效率都显著提高。在不使用佐剂和额外的递送载体的情况下，纳米疫苗能够促进树突状细胞成熟，激活抗肿瘤T细胞反应，包括CD4、CD8和记忆性效应T细胞反应，从而有效杀伤癌细胞，增强免疫治疗效果。进一步，我们发现小鼠皮下注射共组装多肽疫苗不会引起明显的炎症反应，通过MyD88依赖的NF-κB通路激活树突状细胞的抗原呈递功能和成熟。此外，基于纳米药物的免疫原性化疗能够有效刺激癌细胞分泌高达18种以上肿瘤抗原，这些癌细胞可以作为一种体内原位产生的疫苗，与PD-L1 siNRA治疗具有良好的协同免疫治疗效果。另外，抗原捕捉、键合聚佐剂的金纳米棒通过光热治疗-原位疫苗接种级联反应，有效抑制黑色素瘤的原位复发和远端转移。总之，本项目为个性化多肽疫苗的制备提供了组装载体和设计思路，为肿瘤免疫治疗提供了新方法。