一种实验性大鼠脑动脉瘤模型的建立及其成瘤机制初探

The rupture of cerebral aneurysm (CA) is a subtype of vital strokes with high mortality and morbidity. However, the mechanism of progression and rupture of CA is remained to be elucidated. For disclosure of the mechanism of CA rupture, many experimental CA models have been developed; though there are few ideal models, which can generate decent CAs and can be used to study the mechanism of CA progression and rupture. In this study, we will improve and perfect a novel hemodynamic CA model of rats, which has been developed by us.More and more evidences suggested inflammatory cells and mediators were key factors on the formation and evolution of CA. This study will be employed to lucubrate the relationship between all kinds of inflammatory cells, inflammatory factors and the mechanism of CA progression and rupture using this novel CA model.In addition, we will inject melatonin, which is a fantastic inflammatory mediator into the body of the rat models, to make clear its impact on the incidence of CA genesis.

脑动脉瘤破裂所引起的颅内出血是一种致死率、致残率极高的中风类型，然而脑动脉瘤的发生、发展机制尚不明了。为了研究脑动脉瘤发生机制，大量脑动脉瘤动物模型被开发和建立，但直到目前为止，能有效产生动脉瘤，且产生的动脉瘤可被简易探测，并可用于脑动脉瘤发生、发展机制研究的动物模型，仍然缺乏。本研究旨在对本课题组前期设计的一种新型血流动力学性大鼠脑动脉瘤模型进行系统完善，并利用该模型对脑动脉瘤的发生、发展机制进行探讨。随着对脑动脉瘤形成及进展机制研究的深入，越来越多的证据表明炎症细胞及炎症介质在其发生、发展过程中起着举足轻重的作用。本课题拟利用此新型大鼠脑动脉瘤模型深入研究各种炎症细胞及与转录因子NF-κB相关联的各种炎症因子在脑动脉瘤形成及发展过程中所起的作用；同时，利用melatonin对该模型进行干预，以了解其对于成瘤率等的影响。

脑动脉瘤破裂所引起的颅内出血是一种致死率、致残率极高的中风类型，然而脑动脉瘤的发生、发展机制尚不明了。长期、大量的临床及基础研究发现血流动力学异常、高血压等与脑动脉瘤的发生、发展关系密切。本研究利用改变颅内血流动力学方法(结扎一侧颈总动脉及对侧翼颚动脉及颈外动脉)及继发性高血压方法制作改良大鼠脑动脉瘤模型，并通过高盐饮食保持大鼠高血压状态，并定期监测各个动物模型血压变化情况。3月后将动物模型大剂量麻药安乐处死后，取脑制作病理切片、提取脑动脉Willis环RNA及蛋白，进行HE染色、V-G染色及炎症因子MCP-1、TNF-a的免疫组化检测、mRNA检测及蛋白检测。另外，对改良的脑动脉瘤大鼠模型进行药物干预研究：将褪黑素定期腹腔注射于模型大鼠，并于3月后将动脉瘤模型大鼠安乐法处死，进行进行HE染色、V-G染色等病理学检测，并对炎症因子MCP-1、TNF-a的免疫组化检测、mRNA检测及蛋白检测。并对细胞转录因子NF-kB与脑动脉瘤的发生、发展机制进行研究。研究发现：通过血流动力学改变及继发性高血压制作的发生建立大鼠脑动脉瘤模型是安全有效的，而且是高效的。目前通过病理学、同步辐射脑血管造影等在体及离体检测方式证实模型制作3月后脑动脉瘤成瘤率为75%，其中有多只大鼠在Willis动脉环出现多发动脉瘤。同时，发现脑动脉Willis环MCP-1、TNF-a的表达显著升高(p<0.05)，另外，也发现磷酸化P65在脑动脉Willis环表达水平显著升高(p<0.05)。利用褪黑素对脑动脉瘤大鼠模型进行干预后，发现脑动脉瘤发生率显著下降至36%；同时，发现：脑动脉Willis环的MCP-1、TNF-a及磷酸化P65的表达也显著下降(p<0.05)。通过本项研究，我们认为：通过改变颅内血流动力学方法及继发性高血压方法可有效制作可供用于病因学研究及防治研究大鼠脑动脉瘤模型。同时，我们推断：血流动力学改变导致血管内膜损伤变性及相应出现的炎症反应与NF-kB经典通路的激活及炎症调控关系密切。另外，褪黑素可有效抑制脑动脉瘤的发生、发展过程。