JAK/STAT通路基因的甲基化和相关miRNAs水平与膀胱癌发病及预后的关系

Bladder cancer is the most common malignant tumor in urinary system, no matter incidence or mortality rates, all occupied the first place in urinary system tumor. The specific molecular mechanism of bladder cancer is not yet clear, as other malignant tumors, a number of genes, signaling pathways involved in the process of bladder cancer. The activation in JAK/STAT pathways can lead to abnormal cellular proliferation and malignant transformation, participate in the occurrence and development of humans malignant tumor. Genetic methylation, mRNA level disturbed by miRNAs could lead to the differences in the levels of protein expression. The crowd epidemiological studies report based on the JAK/STAT pathways gene methylation and miRNAs was still in the blank. A case-control study is carried out to illustrate the relationship between JAK/STAT pathways gene methylation and related miRNAs level and the interaction with bladder cancer. Further followed up bladder cancer cases by using cohort study, explored JAK/STAT genetic pathways methylation and related miRNAs differences and interaction on the influence of prognosis and provided the new idea of prevention and control for bladder cancer.

膀胱癌（bladder cancer）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，无论发病率还是死亡率，均占据泌尿系统肿瘤的首位。膀胱癌发病的具体分子机制目前尚不明确，与其他恶性肿瘤一样，膀胱癌的发生是一个涉及多基因、多信号通路参与的复杂过程。JAK／STAT通路持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化，参与人类恶性肿瘤的发生、发展。基因水平的甲基化，mRNA水平受到miRNAs的干扰都会导致蛋白表达水平的差异。基于JAK／STAT通路基因甲基化水平和miRNAs的人群流行病学研究报道尚属空白。本项目采用病例对照研究方法研究JAK／STAT通路基因甲基化水平及相关miRNAs 水平及两者交互作用与膀胱癌的关系。进一步用队列研究，对膀胱癌病例进行随访，探索JAK／STAT通路基因甲基化水平和相关miRNAs的差异及相互作用对膀胱癌预后的影响，为膀胱癌的防治提供新思路。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发生、发展机制尚未清楚，也缺乏确切的分子标记物和有效的治疗靶点。JAK/STAT通路持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化，基因水平的甲基化，mRNA水平受到miRNA的干扰都会导致蛋白表达水平的差异，该通路相关基因甲基化及相关miRNAs参与人类恶性肿瘤的发生、发展。本课题从蛋白、基因甲基化及相关miRNAs水平探索其与膀胱癌的关系，为膀胱癌的早期预防、诊断和治疗提供实验依据及理论参考。.经研究：①我们发现JAK2、STAT3、SOCS3基因启动子区各CpG岛甲基化程度在病例组和对照组之间存在明显差别。膀胱癌不同分级之间JAK2、STAT3、SOCS3基因启动子区CpG岛的平均甲基化水平不同， SOCS3基因启动子区CpG岛的平均甲基化水平越高膀胱癌分级越高。SOCS3基因甲基化在膀胱癌的诊断中具有潜在的应用价值。②通过 miRNA芯片筛选两组间差异表达的 miRNA并用qPCR技术在人群中进行验证，我们发现Hsa-miR-125a-3p、Hsa-miR-125a-5p、Hsa-miR-200c-3p在膀胱癌中表达下调，而Hsa-miR-205-5p、Hsa-miR-4270、Hsa-miR-4516、Hsa-miR-8069、Hsa-miR-1225-5p表达上调。③应用组织芯片技术检测JAK2、STAT3、SOCS3蛋白在正常膀胱组织和膀胱癌癌组织中的表达，研究其表达及与肿瘤病理分级和临床分期的相互关系。JAK2表达与T stage、TNM stage呈正相关，STAT3表达与Grade、T stage、TNM stage呈正相关，SOCS3表达与T stage、TNM stage呈负相关。JAK2、STAT3高表达与膀胱癌患者5年生存期有关，SOCS3低表达与膀胱癌患者5年生存期有关。多因素分析结果表明JAK2蛋白表达水平升高，膀胱癌患者术后死亡风险将增加到5.147倍，分级每进展一级膀胱癌患者术后死亡风险将增加到4.116倍。SOCS3蛋白表达水平升高，膀胱癌患者术后死亡风险是原来的0.284倍，分级每进展一级膀胱癌患者术后死亡风险增加2.780倍，N分期膀胱癌患者术后死亡风险将增加到3.257倍，本项目的完成可能为膀胱癌提供新的分子标记物和治疗靶点和策略。