PI3P/Akt通路基因的甲基化和相关miRNAs水平与乳腺癌发病和预后的关系

我国乳腺癌的发病率逐年增加，随着医疗技术的改善，其生5年存率有明显提高，但其治疗耐药发生率高，影响其进一步改善。PI3K/Akt作为分子调控的重要通路，体外研究表明上游受HER-2，3的调控，增加细胞抗凋亡的能力，参与乳腺癌的发生；下游可活化mTOR通路，促使内分泌治疗抵抗，与乳腺癌的预后关系密切。基因水平的甲基化，mRNA水平受到miRNAs的干扰都会导致蛋白表达水平的差异。基于PI3K/Akt通路基因甲基化水平和miRNAs的人群流行病学报道尚处空白。本研究采用病例对照研究从PI3K/Akt基因甲基化水平及靶向相关miRNAs水平及两者交互作用与乳腺癌病因之间的关系。进一步用队列研究，对乳腺癌病例进行随访，探索PI3K/Akt通路基因甲基水平和相关miRNAs的差异及相互作用对乳腺癌患者对治疗效果的及预后的影响，为乳腺癌的防治提供新的思路。

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，影响人群乳腺癌发生和预后的因素亟待探索。而且，PI3K/Akt通路基因甲基化水平和miRNAs的人群流行病学报道尚处空白。本研究采用病例对照方法，研究外周血中PI3K/Akt基因甲基化水平、靶向相关miRNAs水平及相关环境因素与乳腺癌病因之间的关系。并结合临床病理资料，分析基因甲基化情况与不同病理分型乳腺癌的关系。进一步采用RRBS的方法筛选乳腺癌甲基化的差异基因，继而为今后的科学研究打下基础，为乳腺癌的防治提供新的思路。本研究中发现miR-195，miR-7和miR-16在乳腺癌患者的血浆中呈上调趋势，mir-155在乳腺癌患者的血浆中呈下调趋势。并用ROC曲线分析了血浆miR-195和miR-7在乳腺癌中的诊断价值。月经周期不规律、使用雌性激素、摄入肉类大于0.5斤/周、大量的食用水果、饮酒、单纯的脑力劳动者以及有肿瘤家族史是乳腺癌发生的危险因素。食用十字花科蔬菜、豆制品以及运动是乳腺癌发生的保护性因素。外周血RaRb基因、TWIST基因发生甲基化是乳腺癌发生的危险因素。而DAPK1基因、TERT基因、FOXO基因以及FOX基因甲基化则可以降低乳腺癌发病的风险。TWIST基因和EUROG-H6基因的甲基化状态与淋巴转移及病理分型相关。用RRBS筛选出差异甲基化位点，在三个癌症亚型间都差异的有1170个，后续的研究中，本课题组将对这些基因进行进一步的检测。