脉管畸形中血管壁干细胞分化的调控机制研究

Vascular malformations (VMs) are a heterogeneous group of congenital diseases in errors of vascular morphogenesis. Existing studies suggested that there is still a necessary number of vascular wall stem cells (VW-SCs) in the adult vascular structure. They actively participate in the maintenance of vascular homeostasis through the differentiation and renewal of vascular cells and functional regulation. As key intercellular messengers, microparticles (MPs) play pivotal role in many physiological and pathological events by delivering the carried biological informations. Our preliminary studies have found the abnormity of distribution and number of VW-SCs in venous and capillary malformations. Moreover, the microparticles secreted by normal VW-SCs could significantly correct the aberrant miR-29b and miR-145 expression which were closely related to vascular instability in endothelial cells of venous malformation, indicating the role of VW-SCs in the development of vascular malformations. This project is aimed to investigate: (1) the relationship between the abnormity of VW-SCs distribution or population and the type of vascular malformations; (2) the molecular mechanism underlying the regulation of VW-SCs phenotype and differentiation; (3) the feasibility of treating vascular malformations with VW-SCs or their MPs. This study may further unveil the pathogenesis of vascular malformations and provide a new direction and theoretical basis for the application of stem cell therapy in vascular malformations.

脉管畸形是血管或淋巴管形态发生异常的一组先天性疾病。现有研究提示成人脉管结构中存在一定数量的血管壁干细胞，通过向血管相关细胞的分化更新及功能调节参与血管稳态的维持。微粒作为关键的细胞间交流载体，通过递送其所携带的生物学信息，对多种生理病理事件意义重大。我们前期研究发现：静脉畸形和毛细血管畸形中存在血管壁干细胞分布及数量的异常；正常血管壁干细胞来源微粒对静脉畸形内皮细胞内与血管失稳态密切相关的miR-29b和miR-145的表达水平有显著的纠正作用，提示血管壁干细胞与脉管畸形的发生发展相关。本课题旨在研究：(1)脉管畸形中血管壁干细胞分布和数量与病变类型的关系；(2)调控血管壁干细胞表型及分化的分子机制；(3)以血管壁干细胞来源微粒治疗脉管畸形的可行性。该研究有可能进一步阐释脉管畸形的发病机制，并为开拓干细胞治疗在脉管畸形中的应用提供新的思路和理论基础。

脉管畸形是血管或淋巴管发生异常的一组先天性疾病。现有研究提示成人脉管结构中存在一定数量的血管壁干细胞，通过对血管相关细胞的分化更新及功能调节维持血管稳态。本项目基于血管壁干细胞在血管稳态构建和维持中的关键作用，以细胞源性微粒介导的血管壁干细胞与血管内皮细胞间通讯为研究重点，从表型-机制-应用的角度对血管壁干细胞在静脉畸形进展和治疗中的作用进行较系统的研究。首先利用免疫组织化学染色、多色免疫荧光及实时荧光定量聚合酶链式反应等技术展示以静脉畸形为代表的脉管畸形病变中不同亚型血管壁干细胞在数量和分布上的异常改变，及其与内皮细胞、管周细胞等血管相关细胞数量的相关性。接下来，从静脉畸形发生的始动因素，即内皮细胞突变出发，通过揭示静脉畸形内皮细胞的紊乱状态，聚焦静脉畸形内皮微粒的分泌改变，包括分泌量增加、粒径增大、货物改变等特征，阐明静脉畸形内皮细胞藉由微粒通过促进细胞外基质降解、抑制细胞粘附等机制调控血管壁干细胞分化的作用。最后，成功分离间充质干细胞及其来源微粒，通过高通量测序表征干细胞及其来源微粒的功能特性，利用体外共培养模型探究干细胞来源微粒纠正静脉畸形内皮细胞增殖、迁移、成管紊乱等表型的作用，利用静脉畸形裸鼠模型探究干细胞来源微粒在活体内治疗静脉畸形的可行性和有效性。这些研究成果为阐释脉管畸形的病理机制提供新的依据，并可能为非细胞依赖的干细胞治疗在脉管畸形等相关领域的应用启迪新的思路。