内皮微粒在脉管性疾病发生发展中的作用及分子机制研究

Vascular anomalies are tumors or malformations deriving from blood or lymphatic vessels. Current studies suggest that endothelial-mural cell crosstalk disorders are tightly associated with initiation and progression of vascular anomalies. As endothelial cells-originated critical intercellular messengers, endothelial microparticles (EMPs) play pivotal roles in regulation of vascular homeostasis and the progression of cardiovascular diseases and neoplasm through transporting biological molecules, including miRNA. Our preliminary data showed that EMPs level in peripheral blood and lesion aspirate deriving from the patients of infantile hemangioma, venous malformation and lymphatic malformation was markedly elevated, and peripheral blood-derived EMPs from patients exhibited evidently different miRNA expression compared with those in normal population, indicating that EMPs and their containing miRNA may be involved in the occurrence and progression of vascular anomalies. The present project is aimed to investigate: （1）the role of EMPs-mediated endothelial-mural cell crosstalk in the initiation and progression of vascular anomalies; (2) the molecular mechanisms by which EMPs and their containing miRNA regulate the endothelial-mural cell crosstalk; (3) the feasibility of targeting miRNA in EMPs for treatment of vascular anomalies. Our research may not only further unravel the pathogenesis of vascular anomalies, but pave way for developing novel therapeutics against vascular anomalies.

脉管性疾病是来源于血管或淋巴管的肿瘤或畸形。目前研究提示内皮-管周细胞对话紊乱与脉管性疾病发生发展密切相关。内皮微粒作为内皮细胞来源的重要细胞间信使，通过传递miRNA等生物信息分子在脉管稳态调节与心血管疾病和肿瘤进展中发挥着重要作用。我们前期研究发现：血管瘤、静脉畸形和淋巴管畸形患者外周血和病变抽取液中内皮微粒数量明显升高，自这些患者外周血分离的内皮微粒具有与正常人群明显不同的miRNA表达，提示内皮微粒及其携带的miRNA可能与脉管性疾病发生发展有关。本课题旨在研究：（1）内皮微粒介导的内皮-管周细胞对话在脉管性疾病发生发展中的作用；（2）内皮微粒及其携带的miRNA调控内皮-管周细胞对话的分子机制；（3）以内皮微粒携带的miRNA为靶点治疗脉管性疾病的可行性。该研究有可能进一步揭示脉管性疾病的发病机制，并为开拓脉管性疾病的新疗法提供理论基础。

脉管性疾病来源于异常发育的血管或淋巴管。其好发于头颈部，且伴随年龄的增长而持续生长，因此颌面部的脉管发育畸形常严重影响患者容貌及功能。近年来关于脉管畸形病理发生机制的研究开始着眼于内皮细胞TIE2和PIK3CA突变，或是生长因子的异常表达，然而其具体机制仍不十分明确。而有效的治疗靶点也一直是学界探究的方向。本项目期望在不同层面上探究内皮微粒microRNA对内皮细胞自身及脉管畸形微环境的调控机制。通过一系列实验，明确了脉管疾病常用治疗药物对内皮细胞内皮微粒的特性的影响；明确了静脉畸形标本中上升的内皮微粒来源，并发现其中携带一系列参与内皮和管周细胞功能调控的microRNA；首次发现TGF-β/SMAD3/miR-29b信号轴通过调控细胞外基质成分或管周细胞参与血管失稳态过程，是促进静脉畸形发展的分子基础；发现静脉畸形内皮细胞所分泌的细胞外囊泡中携带丰富的miR-29b，并可能利用这一途径，传递miR-29b，在静脉畸形细胞外基质平衡方面发挥旁分泌甚至内分泌的广泛作用。更重要的是，在研究过程中我们发现了数个microRNA治疗靶点，为今后治疗方式的改进提供了新的思路。同时，利用HUVEC-TIE2-L914F脉管畸形内皮细胞成功构建裸鼠静脉畸形模型，为今后的相关研究提供工作基础。本项目较系统地阐述了内皮微粒microRNA在脉管性疾病发展过程中的作用、分子机制，构建裸鼠模型，并探索以此为靶点治疗静脉畸形的可行性。以上研究成果对于揭示脉管畸形的发生发展以及指导临床诊疗具有重要意义。