Med23调控组织器官区域免疫特性的作用机制

The body important tissues and organs form unique regional immune features due to the unique structure and microenvironment, containing specific cells and functional molecules, which is closely related to the occurrence and development of many diseases. T lymphocytes serve as the key regulator of immune response and are pivotal in the regulation of regional immune features. Our recent published data suggested that Mediator subunit Med23 plays critical roles in maintaining T-cell homeostasis. Med23 deficient mice exhibited autoimmune syndrome in liver and lung, which was quite different between organs in the extent, suggesting Med23 might regulate regional immune features. In addition, our recent original data suggested that Med23 was also involved in regulating T-cell differentiation and organ-infiltrated T- cell proinflammatory cytokine secretion, indicating the change of the immune microenvironment of organs. Together, the phenotye of Med23 deficient mice, including the difference of regional immune features and the change of immune microenvironment, provides us a good model of studying tissue/organ-specialized regional immune features and diseases. In the present project, we will focus on the study of the mechanisms of Med23 regulating regional immune features by regulating T-cell differentiation balance and organ immune microenvironment based on Med23 deficient mouse model, which will reveal the internal relation of regional immune features and diseases, to find new therapeutic targets.

机体重要组织器官由于具有独特的结构和组织微环境，含有特异的细胞亚群和功能分子，形成了独特的区域免疫特性，与众多疾病的发生发展密切相关。T细胞作为免疫功能的关键调控者，在区域免疫特性的调节中至关重要。我们前期研究发现转录中介体亚基Med23调控T细胞稳态平衡，Med23缺失小鼠在肝脏和肺等器官出现自身免疫疾病特征，不同器官的自身免疫程度存在差异，表明Med23可能参与调控区域免疫特性。我们最近发现Med23调控T细胞亚群分化及器官浸润T细胞促炎性细胞因子的分泌，表明器官免疫微环境发生改变。Med23缺失小鼠表现出的区域免疫特性差异及组织微环境的改变为研究组织器官区域免疫特性及相关疾病提供了宝贵的研究模型。鉴于此，本项目以Med23缺失小鼠为模型，研究Med23通过影响T细胞亚群平衡及器官免疫微环境，调控组织器官区域免疫特性的作用机制，以揭示区域免疫特性与相关疾病的内在联系，寻找新的治疗靶点。

Med23是位于位于转录中介体复合物主体与尾部连接处的一个重要亚基，广泛参与基因转录调控，在脂代谢、大脑发育、DNA损伤以及骨细胞发育等一系列的生理进程中发挥重要的作用。我们前期研究发现转录中介体亚基Med23调控T细胞稳态平衡，Med23缺失小鼠在肝脏和肺等器官出现自身免疫疾病特征，不同器官的自身免疫程度存在差异，表明Med23可能参与调控区域免疫特性。我们发现Med23缺失小鼠表现出区域免疫特性差异及组织微环境的改变，这为研究组织器官区域免疫特性及相关疾病提供了宝贵的研究模型。鉴于此，本项目以Med23缺失小鼠为模型，研究Med23通过影响iNKT细胞的成熟进而调控组织器官区域免疫特性的作用机制。.本项目研究发现，Med23的缺失造成iNKT细胞的发育阻滞在第二阶段，无法最终成熟。与此同时，Med23的敲除也造成了iNKT细胞的功能分化严重受损。从分子机制上来说，iNKT细胞的发育阻滞部分是由于Med23缺失导致的AP-1活性受到了破坏。Med23能够促进iNKT细胞功能的获得。我们的研究发现，Med23通过调控CCL5的分泌来调控iNKT细胞的招募能力，Med23的缺失明显使得iNKT细胞的招募能力受损。另外，iNKT细胞能够快速响应，具备很强的抗肿瘤的能力，我们的研究发现，Med23的敲除严重影响了iNKT细胞的抗肿瘤能力。总的来说，我们的研究表明Med23作为一个非常关键的转录调控因子，对于控制iNKT细胞的发育和功能成熟具有至关重要的作用。.本项目通过基因敲除小鼠模型，首次揭示了Med23在iNKT细胞的发育成熟和功能获得过程中所扮演了至关重要的角色。由于NKT细胞在肝脏中广泛分布，因此Med23能够通过调控iNKT细胞进而调控肝脏区域免疫特性，从而有可能揭示肝脏区域免疫特性与相关疾病的内在联系。NKT细胞在疾病治疗，尤其是癌症免疫治疗中有着非常广泛的应用前景，对NKT细胞发育和功能调控的研究就势在必行，本研究在这方面做出了一点工作，旨在为新的治疗策略的开发提供理论基础和治疗靶点。