心梗后心肌/内皮细胞产生不同形式CTRP9（球状片段/全长蛋白）调控心肌间质纤维化机制研究

Myocardial fibrosis as a typical manifestation of pathological myocardial remodeling after myocardial infarction, leads to long-term death of patients. However, the specific mechanism of myocardial interstitial fibrosis after myocardial infarction remains unclear. We first reported in Circulation that globular CTRP9 significantly inhibited myocardial interstitial fibrosis after myocardial infarction. While full-length CTRP9 increased cardiac hypertrophy and interstitial fibrosis in Tac model, suggesting that different sources or different forms of CTRP9 may play different roles in myocardial interstitial fibrosis. Our preliminary data showed that cardiomyocytes mainly produce gCTRP9, and endothelial cells mainly produce fCTRP9. Cardiomyocyte-fibroblast co-culture experiment shows that gCTRP9 can inhibit proliferation of fibroblasts while fCTRP9 promotes proliferation of fibroblasts. Therefore, we propose the following scientific hypothesis: Cardiomyocytes/ endothelial cells produce different forms of CTRP9 (gCTRP9/fCTRP9) after myocardial infarction, interfering with the process of myocardial interstitial fibrosis by maintaining its balance and regulating PEDF, a key intercellular communication molecule. It is expected to provide a new target for myocardial remodeling, which has important theoretical value and application prospects.

心梗后启动以心肌间质纤维化为典型表现的病理性心肌重构，是导致病人心衰、死亡重要原因，但心肌调控间质纤维化机制仍不清楚。我们在Circulation报道了外源性CTRP9球状片段（gCTRP9）可显著抑制心梗后间质纤维化，阻遏病理性心肌重构。其它研究组报道全长CTRP9（fCTRP9）会增加Tac模型心肌肥厚及间质纤维化，提示不同形式或来源CTRP9对于心肌间质纤维化作用及机制不同。我们预试验结果发现心肌细胞主要产生gCTRP9，内皮细胞主要产生fCTRP9，心肌细胞-成纤维细胞共培养示gCTRP9可通过心肌细胞抑制成纤维细胞增殖，而fCTRP9促进成纤维细胞增殖。因此提出科学假说：心梗后心肌/内皮细胞产生不同形式CTRP9（球状片段/全长蛋白），通过维系其平衡，调控细胞间通讯关键分子PEDF，干预心肌间质纤维化进程。有望为心梗后病理性心肌重构提供新的干预靶点,具有重要的理论价值与应用前景。

心梗后启动以心肌间质纤维化为典型表现的病理性心肌重构，是导致病人心衰、死亡重要原因，但心肌调控间质纤维化机制仍不清楚。我们在Circulation报道了外源性CTRP9球状片段（gCTRP9）可显著抑制心梗后间质纤维化，阻遏病理性心肌重构。其它研究组报道全长CTRP9（fCTRP9）会增加Tac模型心肌肥厚及间质纤维化，提示不同形式或来源CTRP9对于心肌间质纤维化作用及机制不同。通过本项目的顺利实施，我们发现：1)、发现gCTRP9与fCTRP9均能改善心梗小鼠的心脏功能，但是gCTRP9在改善心功能、减小心脏梗死面积和减轻间质纤维化等方面均优于fCTRP9，导致这种现象的原因是gCTRP9抑制成纤维细胞增殖能力优于fCTRP9。2)、fCTRP9在体内会被MMP9剪切，成为C端球状片段gCTRP9和N片段nCTRP9；过表达MMP9增强fCTRP9对心梗小鼠的心脏保护作用；gCTRP9可以抑制成纤维细胞增殖，而nCTRP9促进成纤维细胞增殖。3）、Rap1可能是gCTRP9抑制成纤维细胞增殖，nCTRP9促进成纤维细胞增殖的关键分子，降低Rap1表达能够部分逆转nCTRP9降低心梗小鼠心脏功能。项目实施期间，2020年课题负责人入选教育部“长江学者”青年学者；项目负责人作为主要成员获2020年度陕西省高校创新团队；发表英文SCI论文6篇，中文期刊论文2篇；获得授权中国发明专利7项；培养毕业博士研究生1名，毕业硕士研究生6名。